Nat Commun：肿瘤里的“邻里关系”——看AI如何窥探肺癌细胞的“私生活”并预测免疫治疗成败？

当肺癌患者面对价格高昂的免疫检查点抑制剂治疗时，一个残酷的现实是，只有大约20%至30%的人能从中显著获益，这意味着，大部分患者可能在承受经济和身体双重负担后，却等不到理想的疗效，为何同样的癌症，对同样的疗法反应如此悬殊？答案或许就藏在肿瘤内部复杂如城市的“微观世界”里，尤其是不同细胞之间的“邻里关系”和它们各自独特的“能量代谢偏好”。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Metabolic characterization of tumor-immune interactions by multiplexed immunofluorescence reveals spatial mechanisms of immunotherapy response in non-small cell lung carcinoma (NSCLC)”的研究报告中，来自昆士兰大学等机构的科学家们通过研究，借助前沿的多重免疫荧光成像和深度学习技术，如同给肿瘤组织安装了一台高分辨率的“社会观察镜”，首次揭示了非小细胞肺癌内部细胞的空间分布与代谢状态，如何共同决定免疫治疗的命运。

肺癌是全球癌症死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌占了大多数，免疫疗法（特别是免疫检查点抑制剂）能通过解除免疫系统的“刹车”，让T细胞重新识别并攻击癌细胞，为晚期患者带来了长期生存的希望。然而，响应率低和耐药问题始终是临床上的巨大挑战。据统计，免疫治疗单药在未经选择的晚期非小细胞肺癌患者中，客观缓解率徘徊在20%左右。每年，仅澳大利亚就有约两万人死于肺癌。这意味着，精准识别出哪些患者可能获益，避免其他人承受无效治疗的风险与副作用，是当前肿瘤学最紧迫的课题之一。传统上，我们依赖PD-L1表达、肿瘤突变负荷等生物标志物进行预测，但它们远不够完美。肿瘤微环境（一个由癌细胞、免疫细胞、基质细胞等构成的复杂生态系统）内部的空间组织和功能状态很可能隐藏着更精确的答案。

临床特征与实验设计

这项研究中，研究人员创新在于将多重免疫荧光染色、高分辨率成像与深度学习算法相结合，对免疫治疗前获取的肺癌活检组织进行了前所未有的深度剖析，他们不仅识别了组织中各种细胞的类型（如癌细胞、T细胞、巨噬细胞等），更进一步探测了它们的功能状态和关键的代谢特征—特别是对葡萄糖的处理方式。

众所周知，癌细胞是“嗜糖如命”的，它们通常通过一种被称为“瓦博格效应”的方式高速消耗葡萄糖，即便在氧气充足的情况下。但这项研究发现，事情远非“癌细胞吃糖”这么简单。在肿瘤内部，不同区域仿佛形成了具有不同“代谢风格”的社区，有的区域癌细胞和免疫细胞都表现出活跃的葡萄糖代谢，而另一些区域则相对“安静”，更重要的是，这种空间上异质性的代谢模式，与患者对免疫治疗的反应紧密相关。

通过构建“组织邻域分析”模型，研究人员就能量化不同细胞类型在空间上的密度、相互邻近关系以及它们所处的代谢背景；然后，他们利用多变量模型对这些海量的空间和代谢特征进行分析，成功构建出一个预测模型，该模型能以较高的准确度（AUC=0.8）预测患者接受免疫治疗后的24个月无进展生存期。模型筛选出的关键特征暗示，在特定的代谢环境背景下，细胞与细胞之间的空间邻近关系（即谁和谁是“邻居”）是决定疗效的关键因素之一。

这项研究首先它将肿瘤微环境的研究从传统的“细胞组分定量”（有多少免疫细胞）提升到了“空间功能解析”（它们在什么位置、处于什么状态）的新维度，这好比从只知道一个城市有多少居民，升级到了解每个社区的构成、居民间的互动以及整个社区的能源消耗模式。研究人员还创造性地将代谢状态与空间信息耦合，他们开始理解每个癌细胞在哪里、如何代谢糖分。我们发现，癌细胞对葡萄糖的摄取越高，患者预后往往越差，这就表明，肿瘤内“高代谢社区”的存在可能营造了一个抑制免疫、促进肿瘤生长的微环境。

研究者表示，所建立的预测模型基于治疗前活检，具有潜在的临床应用前景，为未来实现更精准的患者分层提供了新的工具和思路，这项技术不仅有助于识别可能对单一免疫疗法响应的患者，也能指出哪些患者可能需要联合治疗（例如联合代谢抑制剂）或其他替代方案。研究者指出，肿瘤不是一个均匀的细胞团块，而是一个高度结构化、功能分区明确的“器官”。免疫治疗的成功不仅取决于有没有“士兵”（免疫细胞），更取决于这些“士兵”被投放在了战场的哪个区域，以及那个区域的“气候”（代谢环境）是否适合他们行动。深度学习与空间多组学技术的结合正像一门新兴的“肿瘤地理学”，致力于绘制出这幅决定生死的微观地图。

尽管前路漫漫，但这项研究无疑为我们打开了一扇窗，让我们得以窥见肿瘤内部复杂社会运作的一角，它告诉我们，要想攻克免疫治疗耐药这个堡垒，或许我们需要像城市规划师一样，深入理解肿瘤这个“城市”中每一个社区的生态，从而找到最有效的干预节点。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Monkman, J., Kilgallon, A., Lawler, C. et al. Metabolic characterization of tumor-immune interactions by multiplexed immunofluorescence reveals spatial mechanisms of immunotherapy response in non-small cell lung carcinoma (NSCLC). Nat Commun 17, 837 (2026). doi：10.1038/s41467-026-68633-8