Nature：病毒通过干扰小转运体MurJ揭示了一种杀死细菌的新方法

加州理工学院的生物化学家已经确定病毒如何汇聚出一种杀死细菌的方法。研究人员聚焦于一个名为MurJ的、未被充分探索的小型转运蛋白，它是细菌用于构建其链甲般细胞壁的途径中至关重要的一部分。细胞壁的一个基本成分，称为肽聚糖，提供了使细菌能够抵抗压力的强度。利用先进工具，科学家们确定了三种不同的杀细菌病毒用来阻止MurJ发挥作用的共同机制。这一发现揭示了一个设计新型抗生素的新靶点。

科学家们在《自然》杂志上报告了他们的发现。该论文的主要作者是Yancheng Evelyn Li，她是加州理工学院生物化学Arthur and Marian Hanisch Memorial教授Bil Clemons实验室的研究生，Clemons是通讯作者。

"进化是强大的，在细菌中，对抗生素的耐药性发展迅速。这意味着我们现在要处理对所有现有药物都耐药的细菌。"Clemons说。"仅在美国，每年就有数万人死于耐药菌感染，而且这个数字正在迅速上升。我们需要新的抗生素来对抗这种情况。"

为什么肽聚糖是主要靶点

长期以来，科学家们一直对构建肽聚糖的细胞途径感兴趣，这条途径恰当地被称为肽聚糖生物合成途径，作为抗菌靶点。"肽聚糖是细菌的一个独特特征，这使其成为有吸引力的抗生素靶点。"Clemons说。

肽聚糖生物合成途径的许多细节是已知的，并已被用作抗生素的靶点。上世纪中叶，Alexander Fleming发现的第一个药物青霉素就是抗生素。它及其衍生物，如阿莫西林，针对该途径的后期步骤来杀死细菌。

大肠杆菌中的MurJ从面向内状态转变为面向外状态，在此状态下，它被来自一种杀细菌病毒的Sgl蛋白锁定。图片来源：Yancheng Evelyn Li

在细菌中，三种关键蛋白质——MraY、MurG和MurJ——促进肽聚糖构建模块从细胞内穿过内膜屏障的转移和运输。如果这三种蛋白质中的任何一种失效，肽聚糖就无法制造，细菌就会死亡，这使它们成为抗生素发现的令人兴奋的靶点。

科学家对这些蛋白质了解很多，但正如Clemons所指出的，许多基本的机制问题仍未得到解答。

病毒如何利用细菌弱点

虽然抑制这些蛋白质的好处显而易见，但目前没有针对它们的药物。然而，Clemons说："我们确实知道我们可以找到小分子，无论是源自自然界还是从化学库中合成，来抑制这些蛋白质。令人兴奋的是，最近的发现表明噬菌体已经弄清楚了如何靶向这条途径。"

靶向细菌的病毒，称为噬菌体，其生存取决于它们进入细菌细胞、自我复制，然后离开以尽可能广泛传播的能力。

"重新出去意味着它们必须穿过肽聚糖层。因为它像链甲一样，如果噬菌体无法穿透它，就会被困住。"Clemons解释道。

Clemons实验室已将部分注意力转向单链DNA和RNA噬菌体，这些微小的噬菌体基因组小，需要简单的方法来杀死细菌。2023年，该实验室在《科学》杂志上发表了一篇关于一种此类噬菌体φX174的论文，该噬菌体在加州理工学院有着悠久的历史。

这些小噬菌体用来杀死细菌的武器是被称为单基因裂解蛋白（single-gene lysis proteins, Sgls）的蛋白质抗生素。最近，Li和Clemons专注于靶向MurJ的Sgls，以进行抗生素发现。

利用冷冻电镜揭示MurJ的弱点

MurJ是一种翻转酶，一种将肽聚糖构建模块"翻转"穿过细胞膜以便它们能被用来构建肽聚糖链的蛋白质。合作者已经证明，两种Sgls，SglM和SglPP7——它们互不相关，由两种不同的噬菌体产生——都通过抑制MurJ导致细菌死亡。

在目前的工作中，Li利用加州理工学院贝克曼研究所生物和冷冻透射电子显微镜资源中心来揭示这两种Sgls如何抑制MurJ的翻转活性。

像MurJ这样的翻转酶的工作原理是，在膜两侧交替开放它们所转运分子的通路，同时从不使膜形成开口。对于MurJ，肽聚糖前体在细胞内的结合触发了结构变化，有效地将分子移动到细胞外。Li发现，这两种Sgls都结合到翻转酶的一个凹槽上，阻止蛋白质发生这些结构变化。

"很明显，这两种Sgls都以面向外的构象结合MurJ，将其锁定在这个位置。"Li说。这对研究人员来说令人兴奋，因为MurJ面向外的构象是暴露于周围环境的。理论上，这使其比面向内的构象更容易用抗生素靶向。

趋同进化指向新药物

Clemons说，这一发现之所以令人震惊，还有另一个原因。"这些肽彼此之间没有进化联系，但它们都找到了以非常相似的方式靶向MurJ的方法。这是趋同进化的两个例子，其中不同的进化路径得出了相同的解决方案。我们很惊讶！"

研究人员补充说，由于病毒进化迅速，可能有无穷无尽的噬菌体，它们都将拥有Sgls。由于噬菌体很容易找到，挖掘这些病毒基因组可以带来新的生物学发现和新的抗生素靶点。

在《自然》论文中，科学家们用一个新的噬菌体做到了这一点。他们与一位合作者合作，识别出一种新的Sgl，称为SglCJ3，用于冷冻电镜分析。Li解析了SglCJ3与MurJ结合的结构，发现它也以同样的面向外构象结合MurJ。

"这是第三个进化出独特肽以类似方式抑制相同靶点的基因组。"Clemons说。

"这是第一个强有力的证据，表明进化将MurJ确定为杀死细菌的绝佳靶点，这意味着我们应该遵循进化的引导，开发靶向MurJ的疗法。这展示了基础生物学帮助我们解决医学问题的力量。我们的道路已经确定，要利用Sgl的发现，我们希望能继续得到支持，将这些概念变为现实。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yancheng E. Li et al, Convergent MurJ flippase inhibition by phage lysis proteins, Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10163-w.