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Cell Reports:p53与ARF突变癌症患者可受益于JAK抑制剂

  1. ARF
  2. p53
  3. 消炎药物
  4. 癌症

来源:生物谷 2014-06-29 12:20

最近一项新研究证实,一些侵略性癌症患者可从一类用于治疗类风湿关节炎的抗炎药中受益。通过研究三阴性乳腺癌,华盛顿大学医学院研究人员发现一些侵略性肿瘤依赖于一种驱动炎症的抗病毒途径。 这个特殊抗病毒途径激

2014年6月29日讯 /生物谷BIOON/--最近一项新研究证实,一些侵略性癌症患者可从一类用于治疗类风湿关节炎的抗炎药中受益。通过研究三阴性乳腺癌,华盛顿大学医学院研究人员发现一些侵略性肿瘤依赖于一种驱动炎症的抗病毒途径。

这个特殊抗病毒途径激活的肿瘤总是有不正常形式的p53与ARF蛋白,p53与ARF蛋白是由高度变异的两个基因(p53与ARF)编码。研究人员发现两个基因能相互“补偿”。如果两者都发生突变,形成的肿瘤比只有一个基因突变形成的肿瘤更具侵略性。当这两个基因都突变、抗病毒途径被激活时,癌症患者可能受益于一类消炎药JAK抑制剂,JAK抑制剂目前用于风湿性关节炎治疗。相关研究最近发表在Cell Reports杂志上。

到现在为止,尽管ARF是众所周知的在某些p53基因突变肿瘤患者中表达,但在这种情况下ARF在很大程度上被认为是不起作用的。但研究人员发现在缺乏p53基因下,ARF居然可以防止更具侵略性肿瘤的形成。

ARF和P53是癌症的两个最高度突变肿瘤抑制基因,说ARF完全取代P53可能是不准确的,作者Jason D. Weber医学副教授说:但现在看来,ARF和P53同时突变导致最积极的肿瘤。Weber和他的同事研究了三阴性乳腺癌,因为这些肿瘤常常表现出p53和ARF突变。三阴性乳腺癌使用手术,化疗和放射治疗,因为有针对性的抗激素治疗效果并不理想。

令人惊讶的是,研究人员发现,大部分缺乏p53与ARF的三阴性肿瘤患者开启涉及抗病毒感染先天免疫反应的途径,目前研究人员有兴趣研究这个抗病毒反应是否创建炎症局部环境,支持更多的侵略性的肿瘤。

Weber和他的同事们知道,一种信号蛋白家族JAK是抗病毒途径的上游,JAK推动肿瘤生长,我们的数据表明,这些消炎药JAK抑制剂可能是潜在药物用于治疗p53和ARF缺失患者。两个基因缺失的患者可能会受益于这些药物,团队正与肺癌,乳腺癌和胰腺癌专家以确定基因突变患者,以找出是否这样的患者可能从JAK抑制剂中受益。(生物谷Bioon.com)

ARF and p53 coordinate tumor suppression of an oncogenic IFN-beta-STAT1-ISG15 signaling axis

Forys JT, Kuzmicki CE, Saporita AJ, Winkeler CL, Maggi Jr. LB, Weber JD

The ARF and p53 tumor suppressors are thought to act in a linear pathway to prevent cellular transformation in response to various oncogenic signals. Here, we show that loss of p53 leads to an increase in ARF protein levels, which function to limit the proliferation and tumorigenicity of p53-deficient cells by inhibiting an IFN-β-STAT1-ISG15 signaling axis. Human triple-negative breast cancer (TNBC) tumor samples with coinactivation of p53 and ARF exhibit high expression of both STAT1 and ISG15, and TNBC cell lines are sensitive to STAT1 depletion. We propose that loss of p53 function and subsequent ARF induction creates a selective pressure to inactivate ARF and propose that tumors harboring coinactivation of ARF and p53 would benefit from therapies targeted against STAT1 and ISG15 activation.

 

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