Adv Sci：高树庚/刘芝华发现靶向BZW1蛋白可重启“铁死亡”，有望显著提升肺腺癌免疫疗法效果

肺癌是全球癌症负担的主要原因。非小细胞组织学占主导，尽管引入了创新的治疗方案和新辅助疗法已逐步过渡到更早阶段，但肺癌患者的5年平均生存率仍然不理想。开创性临床试验显示，只有约20%的可切除非小细胞肺癌患者在新辅助免疫治疗中实现病理性完全反应（pCR），这些患者表现出持续较好的生存率，强调良好免疫反应的优势。

因此，它揭示了改善抗PD-1免疫反应。治疗效果存在显著异质性，这迫切需要阐明导致新辅助免疫治疗应答差异的生物学决定因素。肿瘤免疫微环境（TIME）已成为治疗疗效的关键调控因素，其细胞组成、空间分布及功能状态可作为新辅助治疗病理应答的预测指标。然而，这些免疫调控程序的分子调控因子仍未得到充分阐明。因此，阐明关键致癌驱动因子及其与肿瘤免疫微环境重塑的机制互作，对于开发靶向联合治疗至关重要，尤其在非小细胞肺癌治疗模式快速发展的背景下。

BZW1（碱性亮氨酸拉链结构域和W2结构域1）是一种碱性亮氨酸拉链蛋白，正逐渐成为泛癌的关键驱动因素，并被确认是肿瘤进展的重要驱动因素。多组学分析显示，其在肺腺癌、胃癌、胰腺癌和唾液表皮样癌中持续过度表达，高水平独立预测整体生存率低且无病生存率较低。

机制上，BZW1主要通过调控增殖及上皮‑间质转化（EMT）发挥多效性致癌功能。此外，生物信息学分析提示BZW1可能塑造肿瘤免疫微环境并形成免疫抑制微环境，从而限制免疫检查点阻断剂在胰腺癌和胶质母细胞瘤中的疗效，但BZW1对肿瘤免疫微环境的具体作用及机制尚未阐明。

铁死亡由铁催化的脂质过氧化启动，而铁蛋白是主要的铁储存复合物。铁代谢是铁死亡的核心过程，在此过程中，不稳定铁池通过芬顿反应产生活性氧（ROS）。铁蛋白是细胞内主要的铁储存形式，可储存铁离子并阻止活性氧生成。铁蛋白重链1（FTH1）是铁蛋白的关键组分，能以无毒、可生物利用的形式螯合过量铁。

铁蛋白自噬是一种选择性自噬，已成为通过介导铁蛋白降解调控铁代谢的基本细胞过程。近期研究表明，在神经系统疾病和脓毒症中，可通过破坏该复合物抑制铁死亡，但在癌症中该复合物是否会被破坏进而导致铁死亡受抑尚未完全阐明。

越来越多的证据证实铁死亡与抗肿瘤免疫之间存在关键关联。作为细胞免疫的主要效应细胞，CD8+细胞毒性T淋巴细胞通过分泌IFN‑γ等效应分子清除恶性细胞。然而，肿瘤细胞发展出复杂的适应性机制抵抗铁死亡，这构成了免疫逃逸的重要途径。

肿瘤细胞通过逃避这一关键细胞死亡途径，抵抗肿瘤浸润淋巴细胞的效应功能，并建立免疫抑制微环境以实现免疫逃逸。因此，阐明铁死亡抵抗的分子调控因素可能揭示新的治疗靶点。

靶向BZW1通过铁死亡介导的免疫激活与抗PD‑1治疗产生协同作用（摘自Advanced Science）

本研究鉴定出BZW1是一个重要的调控因子，可抑制铁死亡并驱动免疫逃逸。机制上，BZW1促进NCOA4的自噬降解，并通过与NCOA4竞争性结合直接破坏NCOA4‑FTH1复合物，阻止NCOA4介导的铁蛋白自噬降解并抑制铁蛋白自噬；由此减少铁释放，进而增强铁死亡抵抗。

同时，BZW1将肿瘤免疫微环境重塑为抑制状态，进一步保护恶性细胞免受免疫攻击。通过共同靶向这些分子与免疫检查点，本研究为增强非小细胞肺癌免疫治疗疗效、克服免疫治疗耐药提供了新方向。