Adv Sci：抗精神病药的"跨界"抗癌，中南大学邓广通等团队发现五氟利多通过TTI1打开焦亡大门
来源：iNature 2026-07-10 13:36
本研究重新定义PF为新型焦亡诱导药物，为将其老药新用开发为免疫调节药物、增敏肿瘤免疫治疗提供充分理论依据。
焦亡在抗肿瘤免疫中的价值已得到充分证实，但安全、有效的焦亡诱导剂十分稀缺，制约了该疗法的临床转化。
2026年7月3日，中南大学邓广通、张春芳、曾芙蓉共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Penfluridol Triggers GSDME-Mediated Immunogenic Pyroptosis to Potentiate Antitumor Immunotherapy的研究论文。
本研究对240种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的抗精神病药物开展高通量筛选，发现抗精神病药物五氟利多（PF）可通过一条尚未被报道的分子通路强效诱导焦亡。
机制上，PF直接结合并抑制TTI1，进而激活NFKB介导的TNFA信号通路，随后触发caspase-8/caspase-3依赖性GSDME剪切，最终诱导细胞发生焦亡。临床前实验结果显示，PF在免疫正常动物体内单药使用即可发挥抗肿瘤效果；在移植型、自发型黑色素瘤及肝细胞癌（HCC）模型中，PF与抗PD-1治疗联用具备协同抗肿瘤作用，且无全身毒性。
临床样本分析表明，TTI1低表达且伴随NFKB介导的TNFA信号通路激活的患者，免疫治疗应答更好、总生存期更长，提示该组合可作为疗效预测生物标志物。
综上，本研究为利用老药新用策略开发焦亡诱导剂、激活抗肿瘤免疫构建了极具参考价值的研究模型。
有效的抗肿瘤免疫依赖细胞毒性淋巴细胞识别并清除肿瘤细胞，该过程离不开肿瘤抗原提呈、共刺激信号与炎症微环境信号的协同作用。上述多重信号共同促进树突状细胞成熟、细胞毒性T细胞活化，并形成长效免疫记忆。肿瘤细胞的死亡方式决定了整个过程的免疫原性强弱。
免疫原性细胞死亡（ICD）可强效启动适应性免疫应答，而常规凋亡通常无促炎效应，甚至会诱导免疫耐受。免疫检查点阻断疗法虽能重新激活抗肿瘤T细胞，但在免疫“冷肿瘤”中疗效有限，这类肿瘤本底T细胞浸润匮乏。此外，免疫检查点抑制剂存在诱发重度免疫相关不良反应的风险，因此亟需开发可特异性增强抗肿瘤免疫、同时降低全身毒性的治疗策略。
焦亡是实现该目标极具潜力的作用机制。它属于裂解型、高促炎的ICD亚型，由gasdermin（GSDM）家族蛋白介导。GSDM发生剪切并在细胞膜形成孔洞后，细胞会出现肿胀、大量分泌促炎因子，进而大幅放大抗肿瘤免疫应答。在GSDM家族蛋白中，GSDME是重要的抑癌蛋白。
这条依赖GSDME的通路能够增强肿瘤浸润淋巴细胞的杀伤功能，显著提升抗肿瘤免疫水平。尽管大量研究证实激活GSDM可促进抗肿瘤免疫，但临床上安全、适用的焦亡诱导剂十分稀缺，严重阻碍该机制的临床转化。
老药新用是快速筛选此类药物的可行途径，可直接利用已明确安全性与药代动力学特征的上市化合物。抗精神病药物是理想筛选对象：这类药物能够穿透血脑屏障，有望用于肿瘤脑转移治疗，同时可缓解肿瘤伴随的神经系统症状。
五氟利多（PF）是第一代二苯丁哌啶类抗精神病药，已有研究证实其对多种肿瘤具备抗肿瘤活性，机制包括诱导凋亡、抑制致癌信号通路等。但PF能否诱发焦亡，更重要的是其能否重塑肿瘤免疫微环境、与免疫治疗产生协同效应，目前尚无相关报道。
图形摘要（图源自Advanced Science ）
本研究对美国食品药品监督管理局（FDA）批准的抗精神病药物开展高通量筛选，证实PF是强效、高选择性的焦亡诱导剂。研究阐明一条全新调控通路：PF直接结合并抑制TTI1，激活TNFA/NFKB信号轴，启动caspase-8/caspase-3级联反应，最终剪切GSDME。
实验证实PF诱导的焦亡具备强免疫原性，可形成依赖完整适应性免疫系统的抗肿瘤免疫正反馈环路。因此，PF在多种小鼠肿瘤模型中与抗PD-1疗法存在显著协同作用。最后，研究构建一组生物标志物特征：TTI1低表达伴随TNFA/NFKB通路高活化，该特征与焦亡发生相关，且能够预测肿瘤患者免疫治疗获益更佳。
本研究重新定义PF为新型焦亡诱导药物，为将其老药新用开发为免疫调节药物、增敏肿瘤免疫治疗提供充分理论依据。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76408
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