Science：第一张骨内神经回路图帮助医生识别骨修复的关键信号

当房屋着火时，我们假设内部的烟雾报警器只有一个且唯一的目的：警告居住者有危险。但想象一下，如果这个装置能变身为也能对抗火灾的东西。

在《科学》杂志的一项新研究中，由约翰斯·霍普金斯医学院研究人员领导的一个多机构团队在小鼠身上表明，身体的"疼痛警报器"——感觉神经元——实际上具有这种双重功能。在发生骨折时，这些神经不仅报告创伤，还会转变为"重建指挥官"，主动指导细胞工作团队重建骨骼。

感觉神经元如何帮助骨骼修复

这项研究报告并详细介绍了——这是首次——一个存在于外周传入神经元（将信号从身体所有区域发送到中枢神经系统（大脑和脊髓）的神经）之间的网络，通过这个网络，在骨骼损伤后，神经直接与骨骼构建细胞通信，使用特定的蛋白质信号来刺激新的、愈合性骨骼的生成、生长和扩散。

"我们首次绘制了这个神经网络的连接图，确定了哪些特定的感觉神经元支配骨骼，确定了这些神经元在损伤后如何变化，并识别出它们产生的哪些信号对于促进骨骼形成和修复是必需的，"该研究的共同第一作者、约翰斯·霍普金斯大学医学院病理学系James实验室的高级研究专家Zhao Li医学博士说。

为了绘制骨骼修复信号传递的神经网络图，Li和他的同事使用了一种实验室设计的、具有外周神经嗜性（对支配骨骼的外周神经有强烈吸引力）的腺相关病毒，来标记哪些背根神经节 神经元（沿着脊髓的、在将信号从外周神经传递到中枢神经系统方面至关重要的神经）实际上执行这项工作。

"这项被称为逆行追踪的技术，类似于从灯泡后面沿着单根电线穿过墙壁，找到断路器所在的位置，"James实验室负责人、该研究的通讯作者、约翰斯·霍普金斯大学医学院病理学教授Aaron James医学博士说。

"我们将逆行追踪与第二种技术——单细胞RNA测序分离——结合起来，研究小鼠体内单个支配骨骼的DRG神经细胞——在骨折前后——然后分离它们以确定每个细胞产生的蛋白质，"James说。"将所有分析细胞的数据整合在一起，我们创建了第一个全面的支配骨骼的感觉神经元单细胞图谱，这是一张骨骼修复所必需的神经网络和信号图。"

关键蛋白与分子机制

在2019年发表在《Journal of Clinical Investigation》上的一项研究中，由James实验室领导的研究人员在小鼠身上表明，在骨折点，两种蛋白质——原肌球蛋白受体激酶A 和神经生长因子 ——结合在一起，促进神经支配以及导致新骨生成的过程（Journal of Clinical Investigation, 2019, doi:10.1172/JCI128428）。

"当我们通过基因或化学方法阻断TrkA+神经元的反应时，我们不仅看到神经支配显著减少，而且看到对骨折成功恢复至关重要的三个后续活动也显著减少：血管形成、骨合成细胞的产生和新骨的矿化，"James说。"这一发现表明，骨折修复确实依赖于由表达TrkA的神经纤维指导的神经信号传递，然而下游的分子基础仍然未知。"

NGF在20世纪50年代首次被发现，现在已知它指导全身神经元的生长、维持、增殖和保存。它还能帮助神经细胞提醒大脑哪些组织（包括骨骼）正在因损伤或疾病而感到疼痛。

骨骼愈合阶段与神经元角色

在他们的新研究中，研究人员更深入地研究了骨骼愈合过程，寻找是什么将骨骼特异性的DRG神经元从向中枢神经系统报告炎症或损伤的神经细胞，转变为触发局部骨骼修复的细胞。

"我们发现的是，感觉神经元对骨骼损伤的反应存在动态变化，这些变化反映了骨骼修复是如何分阶段完成的，"Li说。"就在损伤之后，DRG神经元是伤害感受器，产生专注于疼痛感知和炎症反应的信号，但在稍后的时间点，它们进入一个不同的阶段，一个促再生状态，在那里它们产生并释放促进新神经元、血管以及当然还有骨骼和软骨生成的蛋白质。"

Li说，研究团队发现了三种神经源性形态发生素 （指导组织和器官（包括骨骼）形成和组织的信号蛋白）——转化生长因子β1 、成纤维细胞生长因子9 和音猬因子 ——特别令人感兴趣，因为它们是在骨骼修复的最初阶段由神经元中的基因表达（产生）的。然后，研究人员为一组小鼠的骨折骨骼进行了手术切除或基因阻断这些负责产生这些蛋白质的神经元，这个过程称为去神经支配。

"我们在去神经支配的小鼠中看到，存在骨骼细胞增殖缺陷、干细胞向骨和软骨细胞分化减少以及整体骨骼修复不良的情况，"Li解释道。"通过更广泛的分析，我们能够筛选出一种蛋白质，即神经元衍生的FGF9，作为传递修复受损骨骼所需步骤的必不可少的旁分泌 （细胞到细胞）信号。"

Li说，研究人员通过一种在小鼠中消融分泌该蛋白质的神经元的方法，确认了FGF9在骨骼修复过程中的关键作用。

对未来骨骼愈合疗法的意义

James说，这项研究所完成的工作表明，"通过桥接神经科学、骨骼生物学和再生医学，我们现在知道，专门用于在骨骼损伤后传递剧烈疼痛的伤害感受性DRG神经细胞，同时驱动骨骼再生。"

"解决伤害感受器如何发挥这种双重作用的悖论，并确定FGF9信号传导是促使骨骼修复发生的关键信号，为我们提供了一个潜在的药物靶点，可能有一天能增强骨骼愈合，特别是在那些面临妥协情况的人群中，例如衰老、糖尿病或神经病变，"James说。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Mingxin Xu et al, Mapping somatosensory afferent circuitry to bone identifies neurotrophic signals required for fracture healing, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adr9608.