Adv Sci：钙信号“遥控”微环境，浙江大学陈海燕/丁克峰发现SLC8A1缺失让结直肠癌“扛住”放疗
来源：iNature 2026-09-03 14:49
本研究旨在探究CRC细胞是否通过sEVs介导免疫抑制性TME重塑，主动诱发放疗抵抗；解析sEVs重编程TME的内在机制；并鉴定调控该促抵抗级联反应的关键胞内调控分子。
肿瘤会主动重塑肿瘤微环境（TME），进而诱发治疗抵抗，但该过程的内在分子机制尚不明确。
2026年8月27日，浙江大学陈海燕、丁克峰共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Low SLC8A1 in Colorectal Cancer Dictates Radiotherapy Resistance Through Calcium-Dependent ANXA2+sEVs Driving M2 Polarization of TAMs的研究论文。
本研究旨在阐明结直肠癌（CRC）细胞如何重塑TME以产生放疗抵抗。通过连续体内辐照构建放疗抵抗型CRC细胞株；利用单细胞RNA测序解析TME的改变；探究肿瘤来源小型胞外囊泡（sEVs）对巨噬细胞极化的调控作用；通过蛋白质组学筛选膜联蛋白A2（ANXA2）为sEVs核心功能载荷蛋白，并通过调控SLC8A1探究钙依赖型sEVs分泌机制；同步开展临床相关性分析。
放疗抵抗模型对辐照的耐受能力显著提升，肿瘤内M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）浸润增多；清除TAMs可恢复肿瘤放疗敏感性。肿瘤分泌的sEVs通过激活STAT6磷酸化促进巨噬细胞向M2型极化，ANXA2是介导该效应的核心功能载荷蛋白。
进一步研究证实，SLC8A1缺失会升高细胞内Ca²⁺浓度，促进携带ANXA2的sEVs释放，继而诱导TAMs向M2型极化。临床样本分析显示，CRC患者肿瘤组织SLC8A1低表达与M2型TAMs高浸润、治疗应答差及生存期缩短显著相关。
SLC8A1低表达的CRC细胞通过钙信号依赖途径释放携带ANXA2的sEVs，诱导TAMs发生M2型极化，重塑TME并介导放疗抵抗。
放射治疗是结直肠癌（CRC）治疗的重要手段，可显著提升局部病灶控制率并改善患者生存结局。对于直肠癌而言更是如此，放疗不仅能够提升治疗疗效，还有助于保留器官功能，特别是肛门括约肌功能。
但患者个体之间疗效差异巨大：约20%的患者接受基于放疗的治疗后可达到完全缓解，而其余患者则表现出治疗抵抗。因此，阐明CRC放疗抵抗背后的分子机制，是优化放疗疗效、改善临床预后的重要前提。
肿瘤异质性不仅直接影响治疗应答，还会重塑肿瘤微环境（TME），促进肿瘤进展并诱发耐药。TME是肿瘤细胞周围由非肿瘤细胞与无细胞组分共同构成的复杂网络。
肿瘤细胞与TME之间动态的相互作用使抗肿瘤治疗变得更为复杂，因此亟需阐明肿瘤细胞如何重塑TME进而介导放疗抵抗，并解析放疗抵抗型CRC细胞的分子特征。肿瘤细胞可通过多种方式重塑免疫抑制微环境。
SLC8A1缺失通过钙信号依赖的ANXA2阳性sEVs分泌及M2型TAM极化介导放疗抵抗（摘自Advanced Science ）
小型胞外囊泡（sEVs）是直径小于200 nm的膜结合颗粒，是肿瘤‑TME相互交流的关键媒介。sEVs可将生物活性分子转运至TME内的受体细胞，使肿瘤细胞调控免疫抑制信号，进而促进肿瘤增殖、迁移以及耐药。
本课题组既往研究表明，血浆来源sEV的蛋白相关基因可预测局部晚期直肠癌（LARC）患者放化疗应答与预后；同时证实携带ANGPTL1的外泌体能够抑制CRC血管渗漏与肝转移。此外，越来越多证据表明，抑制肿瘤来源sEVs的分泌可阻滞肿瘤进展、提升治疗敏感性。
在胶质母细胞瘤等肿瘤中，sEVs已被证实介导治疗抵抗，但CRC领域尚存在关键研究空白。目前尚不明确CRC来源的sEVs是否同样介导放疗抵抗，尤其是通过调控TAMs极化等方式重编程TME。
这一研究空白凸显了本研究的必要性，本研究旨在明确CRC来源sEVs是否参与调控放疗抵抗，若参与，则进一步解析其发挥调控作用的具体机制。
本研究旨在探究CRC细胞是否通过sEVs介导免疫抑制性TME重塑，主动诱发放疗抵抗；解析sEVs重编程TME的内在机制；并鉴定调控该促抵抗级联反应的关键胞内调控分子。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.77308
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