Cancer Discov：当免疫治疗按下“加速键”，部分肿瘤反被催生，TGF-β的双面身份浮出水面

免疫检查点抑制剂在近十年里改变了癌症治疗的格局，通过解除免疫系统的“刹车”，这类药物帮助无数患者体内的T细胞重新识别并攻击肿瘤；然而，临床实践中一直存在一个令人困惑甚至危险的谜团：少数患者在接受免疫治疗后，肿瘤非但没有缩小，反而以更快的速度疯狂增长。这种被称为“超进展”的现象虽然发生率不高，但其凶险程度却令临床医生格外警惕。超进展现象的具体发生比例因癌种、治疗方案和判定标准而异，在部分免疫治疗临床试验中报道为4%至29%不等，而在某些特定联合治疗策略中甚至可能更高。

日前，一篇发表在国际杂志Cancer Discovery上题为“Blockade of Tumor-Intrinsic TGFβ Signaling Drives Hyperprogression in Small Cell Lung Cancer”的研究报告中，来自西北大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了这一反常现象背后令人意想不到的生物学机制。

文章中，研究人员在一项针对复发性小细胞肺癌及相关神经内分泌癌患者的临床试验中，测试了一种名为bintrafusp alfa的双功能融合蛋白，该药旨在同时阻断免疫检查点PD-L1和具有免疫抑制功能的转化生长因子-β信号通路，理论上应当产生协同增强的抗肿瘤免疫效应。然而实际结果却呈现出泾渭分明的两极分化，在34名可评估疗效的患者中，18%出现了显著的肿瘤缩小，但高达38%的患者出现了超进展，即肿瘤生长速度在治疗启动后明显加快。这一反常信号促使研究人员深入挖掘背后的原因。

基于bintrafusp alfa的治疗在复发性小细胞肺癌及肺外小细胞癌患者中的临床应答率

通过对患者治疗前后的肿瘤活检组织、外周血免疫细胞以及循环肿瘤DNA进行多维度分析，研究者发现了一个关键线索：那些发生超进展的肿瘤，在治疗前就表现出异常活跃的TGF-β信号特征。这乍看之下与常识相悖，因为TGF-β在肿瘤微环境中通常被视为免疫抑制的“帮凶”，这也是设计bintrafusp alfa同时靶向PD-L1和TGF-β的逻辑所在。但深入的功能实验却揭示了TGF-β在特定情境下的另一副面孔。

在具有完整TGF-β信号通路功能的小细胞肺癌细胞系中，人为阻断该通路后，癌细胞的增殖速度反而显著加快。而在那些天然缺失TGF-β应答机制的细胞系中，同样的干预则不会产生任何促增殖效应。换言之，在一个特定亚群的肿瘤中，TGF-β信号非但不是癌细胞生长的助推器，反而扮演着“刹车”的角色。当治疗药物将这个刹车一脚踩掉，被压抑的癌细胞便如脱缰之马，迅速反弹并加速蔓延。Thomas教授指出，阻断更多的免疫抑制通路未必总是更好的策略，在某些肿瘤中，这些通路同时也在抑制癌细胞自身的生长，生物学背景决定了一切；这一发现并非全盘否定靶向TGF-β的治疗策略，而是强调了精准识别适用人群的必要性。

为了验证这一发现是否具有普适性，研究者进一步分析了涉及宫颈癌、鼻咽癌和非小细胞肺癌等其他癌种的数百名接受bintrafusp alfa治疗的患者数据。超进展现象在这些癌种中均有所观察，只是频率各异，提示TGF-β的“生长抑制者”身份可能广泛存在于多种恶性肿瘤的特定亚型之中。此外，外部独立数据集的验证也表明，那些具有高TGF-β转录活性的肿瘤往往与患者更差的生存预后相关联。这项研究的启示超出了单一药物的范畴，目前，有多款靶向TGF-β通路的候选药物正处于不同阶段的临床试验之中。如果无法在治疗前有效甄别出那些依赖TGF-β来维持自身增殖抑制状态的肿瘤，贸然使用这些药物可能会使部分患者暴露于加速疾病进展的严重风险之中。

这项研究还彰显了另一个在临床研究中常被忽视的价值：即便一项临床试验未能达到预期的总体疗效，对患者样本进行深度挖掘仍然可能产出颠覆性的生物学洞见。正是通过回归临床标本，研究者才得以从看似失败的治疗中逆向推导出一个可被前瞻性验证的科学假说。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Brett A Schroeder,Chirayu Mohindroo,Anna-Lena Meinhardt, et al. Blockade of Tumor-Intrinsic TGFβ Signaling Drives Hyperprogression in Small Cell Lung Cancer, Cancer Discovery (2026). DOI: 10.1158/2159-8290.cd-25-1454