IF=53！细胞“吃”太多这种氨基酸会变老：四川大学肖恒怡团队发现过度谷氨酰胺分解，意外打通一条直通衰老的新路

衰老的特征是器官和生物体的生理完整性及功能逐渐丧失。它也是与衰老相关疾病的主要风险因素。最近的研究进一步证实，细胞衰老是生物体衰老的一个明确标志，其积累在衰老进程中起着至关重要的作用。不仅如此，清除衰老细胞也被证明能在动物模型中改善多种与年龄相关的疾病。

随着老年医学和衰老生物学的迅速发展，越来越多的证据揭示了衰老进程/细胞衰老发展与细胞代谢失调（尤其是葡萄糖和脂质代谢失调）之间的密切联系。

然而，在阐明衰老相关代谢失调的机制方面，仍存在许多空白，这在很大程度上阻碍了老年医学研究和人类健康的进步。更具体地说，对衰老细胞中的氨基酸代谢知之甚少，与葡萄糖和脂质代谢相比要少得多，而且关于谷氨酰胺（Gln）代谢对衰老和细胞衰老的影响也知之甚少。

谷氨酰胺的分解代谢对于生物体而言至关重要，因此其第一步反应（由谷氨酰胺酶 1（GLS1）驱动）通常被称为谷氨酰胺分解，其在生理代谢中发挥着重要作用。然而，在诸如衰老和与年龄相关的疾病等病理情况下，谷氨酰胺分解的作用状态和影响仍不清楚。

2026年2月19日，四川大学肖恒怡团队在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表题为Hyperglutaminolysis drives senescence and aging through arginine-mTORC1 axis activation的研究论文，该研究通过代谢组学分析和不同的衰老模型，证实了衰老细胞和老年果蝇及小鼠中谷氨酰胺分解的过度激活状态，将其称为“过度谷氨酰胺分解”。

文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

该研究还通过添加和去除干预实验进一步证实了这种过度谷氨酰胺分解对衰老的促进作用。有趣的是，发现了一个与衰老相关的持续 mTORC1 激活相连的新信号轴。该途径始于谷氨酰胺酶催化产生的铵和谷氨酸的生成，它驱动精氨酸的合成，并随后被 CASTOR1 感知，从而导致持续的 mTORC1 激活。

在这条代谢途径中，两种关键酶（GLS1 和 赖氨酰琥珀酸裂解酶（ASL））的调节作用得到了专门的细胞实验和体内实验的深入研究与验证，这些实验包括使用应激诱导和自然衰老的动物模型，并结合 GLS1 和 ASL 的敲除，以及多轮代谢物分析。

总之，该研究将失调的谷氨酰胺分解定位为衰老的关键驱动因素，并揭示了一个此前未被认识到的分子级联反应，它直接将谷氨酰胺分解、精氨酸生物合成和 mTORC1 激活联系起来。这些发现极大地拓展了对谷氨酰胺分解与衰老之间关系的理解，并为寻找旨在减轻与衰老相关过程的新干预靶点提供了有价值的依据。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02576-w