JEM：范祖森/占强/陈云合作揭示感染性疾病和肠道炎症新靶点
来源：iNature 2025-12-31 10:48
该研究表明ERAdP促进Paneth细胞中致密核心囊泡的生物发生，以增强肠道防御。
Paneth细胞分泌抗菌肽(AMPs)来调节肠道微生物群的组成和宿主防御。AMPs通常被包装成致密核心囊泡(DCVs)并分泌到肠腔中。然而，DCV生物发生和分泌的机制仍然难以捉摸。
2025年12月26日，中国科学院生物物理研究所范祖森、南京医科大学占强、陈云共同通讯在Journal of Experimental Medicine（IF=10.6）在线发表题为ERAdP facilitates biogenesis of dense core vesicles in Paneth cells to enhance intestinal defense的研究论文。该研究表明ERAdP促进Paneth细胞中致密核心囊泡的生物发生，以增强肠道防御。
在这里，研究人员发现ERAdP在Paneth细胞中高度表达，Paneth细胞作为细菌第二信使c-di-AMP的传感器。ERAdP缺陷导致DCV生物发生受损和Paneth细胞功能障碍。从机理上讲，通过感知c-di-AMP，ERAdP与NLRP6相互作用，并进一步将ANXA2募集到Paneth细胞的DCV膜上。ERAdP–NLRP6–ANXA2复合物促进了DCV生物发生，从而增强了肠道的抗菌能力。ERAdP–NLRP6–ANXA2轴的破坏导致Paneth细胞中DCVs的丢失，并增加了对细菌感染的易感性。
值得注意的是，ERAdP–NLRP6–ANXA2蛋白在IBD患者中低表达，c-di-AMP治疗增强了抗生素治疗小鼠的抗菌能力。该发现表明，c-di-AMP刺激可能为感染性疾病和肠道炎症提供一种潜在的治疗策略。
肠上皮作为第一道防线，通过识别和响应来自微生物群的信号，将宿主与外部环境隔离开来，并调节粘膜免疫。肠道稳态的维持需要粘膜上皮细胞、免疫细胞和肠道微生物群之间的协调相互作用。这种平衡的破坏有助于各种胃肠疾病的发生和发展，包括胃肠感染和炎症性肠病(IBD)。肠道病原体经常与腹泻症状相关，急性腹泻疾病代表了巨大的全球健康负担。在各种病例中，沙门氏菌感染成为住院和死亡的主要驱动因素。
肠上皮细胞包括吸收细胞(如肠细胞)和分泌细胞(如杯状细胞、簇状细胞、Paneth细胞和肠内分泌细胞)，它们来源于肠干细胞(ISCs)。杯状细胞分泌粘液，形成物理屏障，保护肠上皮细胞不与微生物直接接触，从而保持上皮细胞的完整性(。丛状细胞识别寄生蠕虫产生的琥珀酸发挥抗寄生虫作用。内分泌细胞分泌多种调节消化、代谢和食欲等生理过程的肠道激素，在维持代谢平衡和身体内环境的稳定性方面发挥着至关重要的作用。
Paneth细胞位于隐窝的底部，散布在ISC之间，通过为ISC自我更新提供Wnt信号来维持干细胞的功能。Paneth细胞还分泌抗菌肽(AMPs)，如溶菌酶和防御素，它们调节肠道微生物群的组成和防止病原体如沙门氏菌。在Paneth细胞中，肠道细菌直接激活TLR-MyD88信号，从而启动多方面的抗菌反应。此外，研究显示，TLR5在Paneth细胞中特异性表达，其激活诱导各种宿主防御基因的表达。然而，仍然难以理解Paneth细胞如何识别和响应肠腔中的微生物刺激，以促进DCVs的产生，用于隔离上皮层外的细菌。
机理模式图（图源自Journal of Experimental Medicine ）
在这里，研究人员发现ERAdP在小肠的Paneth细胞中高度表达。ERAdP缺陷减少了Paneth细胞中DCVs的数量。ERAdP将NLRP6和ANXA2募集到DCV膜上，参与Paneth细胞中DCVs的包装和生物发生。小鼠ERAdP–NLRP6–ANXA2轴的破坏极大地消除了抗菌能力。在IBD患者中ERAdP、NLRP6和ANXA2的表达显著降低。IBD通常与肠上皮的破坏有关，导致细菌渗透性增加。IBD患者缺乏ERAdP可能会削弱抗菌反应。
此外，施用c-diAMP能够促进AMPs的产生，潜在地增强抗微生物活性，并减轻由感染引起的炎症。这些发现表明，通过c-di-AMP刺激激活ERAdP–NLRP6–ANXA2轴可以为感染性疾病和肠道炎症提供一种潜在的治疗策略。
原文链接：
https://doi.org/10.1084/jem.20251051
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