NEJM：一针病毒改写免疫！体内CAR-T疗法为自身免疫病带来新希望

CAR T细胞疗法是一种免疫重编程程序，将患者自身的免疫细胞变成抗癌专家。整个过程很复杂，但研究人员如今找到了一种更快的方法，通过单次静脉（IV）滴注一种无害的工程病毒来达到类似效果。

在标准流程中，临床医生从患者血液中提取T细胞，然后在实验室中重新工程化，为每个T细胞配备嵌合抗原受体（CAR）——一种旨在识别癌细胞上特定标记的工程蛋白。一旦回输到患者体内，这些改造后的T细胞便在全身循环，识别并消灭它们被设计靶向的癌细胞。

在这项名为JY231的新型“即用型”治疗中，研究人员对一种无害病毒（慢病毒载体）进行了基因工程改造，其唯一任务是进入体内，直接递送重新编程患者自身免疫细胞所需的遗传指令。16名对标准治疗耐药的严重神经和肌肉自身免疫病患者，每人接受了一次JY231治疗的静脉输注。

在每位患者体内，JY231都成功生成了CAR-T细胞。这些新训练出来的细胞增殖，在注射后11天达到峰值，并遍布全身。该研究结果发表于《New England Journal of Medicine》。

重编程免疫细胞

CAR T细胞疗法是一种有前景的治疗方法，但将其提供给患者远非简单。必须提取患者的免疫细胞，运送到高度专业化的实验室进行基因改造，然后再送回患者体内，这一过程既昂贵又耗时。

此外，在患者接受重编程细胞之前，必须进行淋巴细胞清除性化疗，即使用药物暂时减少患者现有的免疫细胞，为输入的细胞腾出空间。这一步骤可能很严酷，并给患者带来恶心、疲劳和头痛等副作用。

此前的研究表明，病毒载体可能通过单次剂量实现稳定的基因组整合，从而克服其中一些限制。为测试这一可能性，研究人员开展了一项小型、单组临床试验，涉及患有严重神经或肌肉自身免疫病且标准治疗未见改善的成年人。

该研究包括7名进展型多发性硬化（MS）患者、3名髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关病（MOGAD）患者（其中抗体攻击保护神经的蛋白质）、3名全身性重症肌无力（gMG）患者（一种导致肌肉无力的慢性自身免疫病），以及3名特发性炎性肌病（IIM）患者（一组导致骨骼肌炎症的自身免疫病）。

疾病载体获得新角色

团队对无害病毒载体进行了工程化改造，使其递送遗传指令，将患者自身的T细胞重编程为靶向CD19——一种存在于导致自身免疫攻击的B细胞上的蛋白质。在给参与者单次静脉滴注实验性治疗JY231后，研究人员定期采集血液、骨髓和脊髓液样本，以在分子水平上监测治疗效果。

该治疗迅速清除了患者的B细胞，这些B细胞产生对抗外来实体的抗体，导致血液中B细胞水平暂时下降。输注两个多月后，B细胞开始恢复，但它们大多是新生细胞。恢复的B细胞与治疗前存在的细胞完全不同，表明该疗法基本上重置了免疫系统。

该治疗高度精准，超过99%的重编程细胞成功转化为正确的抗病细胞。治疗6个月后，所有四个疾病类别的患者在症状和潜在生物学标志物方面均显示出改善。

新细胞带来更好结果

7名MS患者身体残疾减轻，身体和认知功能改善，疲劳显著减少。3名gMG患者靶向神经系统的自身攻击抗体明显减少。MOGAD患者靶向神经系统的自身攻击抗体明显减少，IIM患者肌肉力量改善。

没有患者出现这类疗法有时会出现的神经相关副作用，这是安全性的令人鼓舞的早期迹象。约69%的患者在输注后出现了一种称为细胞因子释放综合征的轻度免疫反应。这发生在免疫系统释放大量称为细胞因子的信号蛋白时。然而，这些反应是短暂的，在两周内完全消退。

研究人员将这些结果视为治疗难以治疗的神经系统自身免疫病的早期概念验证，但需要更大规模、更长期随访的随机试验来确认其长期适用性和安全性。如果获批临床使用，这种方法可能为数百万已用尽有效治疗选择的自身免疫病患者提供新的生命线。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yu-Hang Cheng et al, Lentiviral In Vivo CD19 CAR T-Cell Therapy in Neurologic Autoimmune Disorders, New England Journal of Medicine (2026). DOI: 10.1056/nejmc2603114.