Adv Sci：中山大学曾雪贞/彭穗/彭振维/林水宾揭示肝癌免疫逃逸的调控新机制

肝脏微环境对于免疫监测和肝癌进展至关重要。

2025年12月23日，中山大学曾雪贞、彭穗、彭振维及林水宾共同通讯在Advanced Science在线发表题为“METTL5 Enables Immune Evasion of Liver Cancer via Chemokine mRNA Translation Regulation”的研究论文。本研究旨在明确 18S rRNA m⁶A 甲基转移酶 METTL5 在调控肝脏免疫微环境、促进肿瘤进展中的作用机制。小鼠肝脏特异性敲除Mettl5基因（cKO）后，其肝脏组织内免疫细胞浸润水平显著升高，其中以 CD3⁺ T 细胞和 CD4⁺ T 细胞的浸润增加最为明显；同时，Mettl5基因的缺失可显著抑制肝内胆管癌（ICC）的疾病进展。单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析结果显示，无论是Mettl5基因条件性敲除小鼠模型，还是人 METTL5 低表达的肝内胆管癌组织，均表现出 CD8⁺ T 细胞浸润增多、巨噬细胞数量减少的特征，而这一免疫表型与患者更好的预后生存密切相关。

过继转移巨噬细胞可显著促进肝内胆管癌的进展。进一步的单细胞 RNA 测序及单细胞 T 细胞受体测序（scTCR-seq）分析证实，Mettl5基因条件性敲除小鼠体内的免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）亚群，即 Ms4a7⁺C1qa⁺巨噬细胞数量显著减少，而肿瘤组织内干扰素 -γ（IFN-γ）分泌型 CD8⁺ T 细胞的浸润与扩增水平明显提升。采用脂质纳米颗粒包裹的 siRNA 靶向抑制 METTL5，并联合程序性死亡受体 1（PD-1）阻断疗法，可有效激活机体抗肿瘤免疫应答，实现对肝内胆管癌肿瘤组织的清除。综上，本研究揭示了 METTL5 强大的免疫逃逸调控功能，证实其有望成为肝内胆管癌治疗的潜在靶点

原发性肝癌仍是全球健康挑战，尽管筛查通过早期诊断提高了生存率，但肝癌的存活率仍然很低。外科切除是早期肝癌的一线治疗，但只有少数患者符合治愈性切除的条件，五年复发率高达50%至70%。在过去十年中，免疫检查点抑制剂（ICIs）彻底改变了癌症的管理方式。然而，肝癌的缓解率低于20%。而强的免疫抑制微环境抑制细胞毒性T细胞的浸润和功能，导致对ICIs的反应性较低。

肿瘤的发展、进展和转移取决于肝脏微环境。肝脏是人体的重要器官，负责解毒血液中的各种物质。长期暴露于毒素、病毒或其他可能导致损伤的物质，有助于肝脏的免疫抑制倾向。大量免疫细胞在肝脏中积累并维持体内平衡。免疫细胞是能够引发抗肿瘤免疫反应并调节免疫耐受的关键组成部分。在肝损伤或疾病条件下，分子危险模式或炎症小体激活会引发炎症反应，进而由趋化因子介导的循环白细胞浸润肝脏。这些变化如何改变免疫监测，进而影响肝癌的发展机制尚不完全明了。

已有研究证实，METTL5是一种可催化18SrRNA解码中心附近A-1832位点发生m⁶A甲基化修饰的酶。该位点的m⁶A甲基化修饰（m⁶A1832）可通过精细调控解码中心的空间构象，进而促进蛋白质的翻译进程。多项证据表明，METTL5介导的mRNA翻译调控异常与癌症的发生发展密切相关。从机制层面来看，METTL5一方面可通过翻译水平调控泛素特异性蛋白酶5（USP5）的表达，进而调节癌蛋白c-Myc的泛素化修饰，最终激活其下游糖酵解相关基因，以此重编程肿瘤细胞的葡萄糖与脂肪酸代谢进程，推动肿瘤发展；另一方面还可通过上调长链脂酰辅酶A合成酶4（ACSL4）的表达，增强肿瘤细胞的脂肪酸代谢水平。尽管上述研究已明确METTL5在癌症进程中的关键作用，但该分子在肝脏免疫微环境中是否参与、以及如何参与翻译调控的机制，目前仍有待探究。

Mettl5敲低和抗PD-1治疗的组合显著抑制小鼠的ICC肿瘤（摘自Advanced Science）

本研究揭示METTL5重塑肝脏免疫微环境，促进ICC的进展。进一步研究证明，METTL5能够通过翻译水平调控趋化因子mRNA的表达，进而影响T细胞的肿瘤浸润过程。靶向敲低METTL5联合PD-1抑制剂治疗的方案，可有效激活机体抗肿瘤免疫应答，实现对肝内胆管癌组织的清除。此外，研究还发现METTL5低表达的肝癌患者，对免疫治疗的响应性更高。综上，本研究阐明了METTL5通过塑造免疫抑制性肝脏微环境促进肝癌进展的作用机制，为肝内胆管癌的治疗及提升PD-1抑制剂疗效提供了新的潜在靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202512528