Sci Adv：湖北大学陈明周/覃雅丽发现RSV 在时间上重新编程细胞凋亡和焦亡，以平衡免疫逃逸和复制

呼吸道合胞病毒（RSV）是一种有包膜、非节段的负链RNA病毒，属于正肺病毒属（肺病毒科、单股负链病毒目），是呼吸道感染的主要病原体。RSV在免疫功能正常的个体中通常引起自限性、轻微的疾病，但对婴儿、老年人和免疫功能低下人群构成显著风险，可表现为严重的细支气管炎或肺炎。

在罕见的急性病例中，可能出现神经系统并发症甚至死亡。目前的全球评估数据显示，RSV每年导致约3300万五岁以下儿童发生下呼吸道感染，造成超过360万例住院和11万例以上死亡。这一巨大的疾病负担之所以持续存在，很大程度上归因于该病毒复杂的免疫逃逸策略，这些策略阻碍了有效疫苗的开发。因此，阐明RSV所操纵的宿主细胞死亡与炎症信号网络，对于合理设计靶向干预措施至关重要。

程序性细胞死亡（PCD），包括细胞凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡和铁死亡，是一种进化上保守的防御策略。这些PCD形式不仅通过清除受到了影响或恶性的细胞来维持组织稳态，还能限制病原体的增殖。

细胞凋亡分为内源性和外源性两条通路，由一系列受到严格调控的半胱天冬酶级联反应所介导。内源性凋亡由内部应激信号（如DNA损伤）触发，导致线粒体外膜通透化、细胞色素c释放、凋亡小体组装，并激活半胱天冬酶-9及其下游的效应半胱天冬酶（半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-7）。外源性凋亡则通过死亡受体（如肿瘤坏死因子受体或Fas）的接合进行，导致死亡诱导信号复合物（DISC）的形成，继而激活半胱天冬酶-8或半胱天冬酶-10，最终汇聚于效应半胱天冬酶。

活化的效应半胱天冬酶切割关键底物，如聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）和核纤层蛋白 A/C，引发细胞皱缩、细胞骨架解体、染色质凝集和核碎裂。通过快速清除受感染细胞，细胞凋亡能最大限度地减少炎症并保护组织完整性，从而有效限制病毒扩散。

RSV感染的巨噬细胞表现出异常和复杂的炎症状态（图片源自Science Advances ）

相比之下，细胞焦亡是一种高度炎症性的PCD模式，由gasdermin蛋白家族介导。Gasdermin蛋白的蛋白水解切割释放其N端结构域，该结构域寡聚化后在质膜上形成孔道，导致细胞裂解性死亡并释放促炎内容物。

Gasdermin D（GSDMD）和Gasdermin E（GSDME）分别被炎症性半胱天冬酶（半胱天冬酶-1/-4/-5/-8/-11）或凋亡相关的半胱天冬酶-3切割，从而启动焦亡。经典的焦亡依赖于炎症小体的激活：这是一种由胞质传感器[如NLRP3（NACHT、LRR和PYD结构域蛋白3）或AIM2（黑色素瘤缺乏因子2）]、适配蛋白ASC（凋亡相关斑点样蛋白）和半胱天冬酶-1组装而成的多蛋白复合物。

在识别病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）后，炎症小体发生寡聚化，导致半胱天冬酶-1激活，进而驱动GSDMD切割以及促炎细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）前体和IL-18前体的加工。由N端GSDMD（N-GSDMD）形成的孔道促进了成熟细胞因子的胞外释放，从而放大了免疫激活。

因此，病毒诱导的焦亡具有双重效应：一方面通过促进细胞因子分泌和免疫细胞募集来增强宿主防御，另一方面在过度发生时也会导致免疫病理损伤。

在本研究中，作者阐明了RSV为最大化其复制和传播而编排PCD通路顺序发生的分子框架。在感染早期，RSV采用双重策略：一方面通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（Akt）依赖性上调细胞型FLICE（FADD样IL-1β转换酶）抑制蛋白（cFLIP）来抑制外源性凋亡；另一方面通过靶向降解锌指结构域蛋白ZDHHC9（Asp-His-His-Cys-9）来抑制N-GSDMD驱动的焦亡。

这些机制共同颠覆了宿主的抗病毒防御，并建立了一个有利于病毒高效复制的细胞内环境因素。在完成复制周期后，RSV将信号传导重定向，启动一条半胱天冬酶-1–BID–凋亡蛋白酶激活因子-1（APAF1）–半胱天冬酶-9轴，触发内源性凋亡，随后发生由N端GSDME（N-GSDME）介导的继发性焦亡。这种受时间调控的细胞死亡转换确保了成熟病毒颗粒和炎症介质的同步释放，在促进病毒传播的同时加剧了肺部炎症。

综上所述，这些研究结果明确了PCD时空调节在RSV发病机制中的核心作用，并为合理开发靶向抗病毒疗法提供了关键的机制见解。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz2496