不是所有衰老都不可逆！Nat Neurosci：DAXX 蛋白守护小胶质细胞，破解大脑衰老炎症密码

人口老龄化持续加剧，认知衰退、各类神经退行性疾病已经成为全球重大公共卫生难题。据 WHO 统计，目前全球痴呆患者约 5500 万人，预计到 2050 年这一数字将增长至 1.39 亿。

在解析大脑衰老机制的科研探索中，小胶质细胞受到越来越多关注，作为中枢神经系统固有的免疫哨兵，它承担清除代谢垃圾、受损细胞碎片、抵御病原体入侵的职责。但这支脑内免疫部队一旦出现过度、持续性激活，就会大量释放炎症介质，打破脑内微环境平衡，加速大脑衰老进程。现有不少证据提示，表观遗传变化，尤其是染色质包装状态的改变，是驱动小胶质细胞衰老样过度激活的关键一环。

发表于 Nature Neuroscience 上的这项研究，由德国神经退行性疾病中心（DZNE）主导开展，揭示组蛋白伴侣蛋白 DAXX 在维持小胶质细胞稳态、拮抗细胞衰老方面的核心功能，为理解大脑健康衰老打开全新的认知窗口。

基因组中存在大量进化遗留下来的古老病毒片段，也就是逆转录转座元件（RTEs），这类序列占人类基因组 40% 以上，在健康细胞中依靠严密的表观遗传机制被牢牢沉默。伴随衰老发生，细胞内异染色质会逐步松解压缩状态，原本沉睡的 RTE 就会解除抑制、启动转录，可能造成基因组不稳定，扰乱细胞正常生理功能。过去已经在人和小鼠组织当中观察到，衰老带来的染色质松散和 RTE 异常激活存在关联，但这些被唤醒的病毒样序列，是否会直接诱发老年大脑里小胶质细胞过度活化，一直缺少直接的遗传学证据。

在发育阶段、成年期及衰老过程中，小胶质细胞内RTEs与RTE调控因子的动态表达

为解答该科学疑问，研究团队分析莱茵兰大型人群队列近 3000 名健康受试者的外周血转录组数据，同时检测不同年龄小鼠脑内小胶质细胞中 DAXX 蛋白的表达。DAXX 兼具组蛋白伴侣和逆转录转座元件抑制因子双重身份，数据显示，小鼠小胶质细胞内 DAXX 蛋白水平会随着年龄增长逐步降低，同时大量 RTE 亚家族发生去抑制激活；而人类外周血样本同样观察到 DAXX 表达量和 RTE 元件活性呈显著负相关。

为建立因果联系，科研人员构建条件性基因敲除小鼠，能够在年轻成年动物体内特异性敲除小胶质细胞与组织驻留巨噬细胞的Daxx基因。

结合批量转录组、单细胞基因组测序、荧光共聚焦成像以及动物行为学检测，研究发现，即便处在年轻个体中，单纯敲除Daxx就足以让小胶质细胞快速转向反应性激活状态：RTE 所在染色质区域发生解压缩，小胶质细胞稳态特征分子下调，细胞重新进入细胞周期，小鼠还伴随出现行为层面改变。该激活过程后续会诱发 DNA 损伤，造成一部分小胶质细胞发生死亡耗竭；脑内会再生出一批同样 DAXX 缺失、Apoe 高表达的小胶质细胞，而这批新生替换的细胞具备明显细胞衰老表型。

进一步的遗传实验证实，小胶质细胞持续维持衰老表型，离不开早幼粒细胞白血病蛋白 PML，该蛋白既是 DAXX 的相互作用分子，同时也是干扰素通路的靶标分子。

该研究借助遗传学手段直接证实：异染色质松解、RTE 的去抑制，本身就足以驱动小胶质细胞激活、细胞衰老以及神经炎症。衰老进程中 DAXX 等维持异染色质稳定的分子功能衰退，造成 RTE 解除沉默，继而引发 DNA 损伤和细胞衰老，最终推动小胶质细胞过度活化与脑内慢性炎症。反过来，维持异染色质的致密压缩状态，则可以保护小胶质细胞生理稳态，抑制年龄相关的炎症损伤。

这项工作把异染色质完整性、逆转录转座元件沉默、脑固有免疫细胞功能三者串联在一起，拓展我们对于大脑稳态维持、健康衰老乃至相关行为改变的理解。

当然，该研究依旧留下诸多值得深挖的科学问题，后续团队将继续探究是否可以人为调控 DAXX‑RTE 这条信号通路，在衰老个体中维持小胶质细胞正常功能，同时保留免疫细胞必要的防御能力；解析小胶质细胞如何感知被激活的 RTE 信号，以及 RTE 去抑制之后，一步步推动细胞从早期应激反应走向 DNA 损伤、细胞衰老的完整分子链条。这些方向的持续探索，未来有望开发出新策略，助力实现健康大脑衰老！（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yan, X., Georgopoulou, C., Lee, HM. et al. Microglia activation by derepression of endogenous retroviruses drives inflammation and cellular senescence. Nat Neurosci (2026). doi：10.1038/s41593-026-02404-y.