中南大学杨毕康/李昱堃合作最新Cell子刊

卵巢癌（OC）是女性生殖系统恶性肿瘤中发病率和死亡率最高的疾病，且通常在晚期被诊断。晚期OC表现为腹膜广泛转移，大多数患者出现腹膜癌和腹膜积液过多。一线治疗（包括铂类化疗和肿瘤切除）的复发率接近50%。

贝伐珠单抗（Bev）是靶向血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，是治疗OC的常用且有效的分子靶向药物，目前已获批用于多种癌症的治疗。对于OC患者，Bev可单药使用，也可与化疗联合应用。有研究显示，Bev联合米维妥昔单抗索拉坦辛的治疗方案能改善OC患者的生存预后。但OC患者常对Bev产生耐药性，这严重限制了其临床治疗效果。因此，探究OC中Bev耐药的潜在机制具有至关重要的意义。

内皮细胞特异性分子1（ESM1）是内皮细胞功能的关键调控因子之一，在血管内皮细胞中表达较高。ESM1与炎症反应、血管生成及肿瘤生长转移有关，并且在多种恶性肿瘤中均存在表达上调。此外，ESM1在放疗耐药性乳腺肿瘤中表达显著增加，促进转移和血管生成。

抑制ESM1可减少有效血管生成和肿瘤转移，减轻Bev耐药性。一项最新研究证实，新型抗ESM1抗体可通过抑制血管生成和转移，逆转结直肠癌的Bev耐药。因此，ESM1作为治疗Bev耐药OC的潜在靶点，值得进一步深入研究。

SUMO化修饰是一种可逆的蛋白质翻译后修饰，该过程将小泛素样修饰物（SUMO）多肽连接至靶蛋白的赖氨酸残基上，且需要E1激活酶、E2结合酶和E3连接酶的共同参与。研究表明，SUMO化修饰可介导内皮细胞中VEGF受体（VEGFR）和Notch受体（NOTCH）的活化，提示其在血管生成中发挥关键作用。

在缺氧、抗肿瘤免疫反应等应激状态下，SUMO化修饰更易被激活。此外，SUMO结合酶Ubc9在OC细胞中高表达，并能促进肿瘤细胞增殖；SUMO化抑制剂可增强OC细胞对化疗药物的敏感性，但目前尚未有研究报道SUMO化修饰在Bev耐药中的作用。

TRIM28是与SUMO化修饰相关的E3SUMO连接酶，参与调控正常胚胎发育、细胞分化和细胞凋亡等生理过程。Liu等的研究证实，脊髓损伤后，TRIM28可与ACSL4相互作用并促进其在神经元中的SUMO化修饰；另有研究显示，TRIM28能增强甲基化DNA结合转录因子Kaiso的SUMO化修饰。

此外，有证据表明TRIM28在卵巢保护、肿瘤预后及免疫治疗耐药中也发挥关键作用：Lin等发现，TRIM28与组蛋白赖氨酸甲基转移酶SETDB1的SET结构域形成的复合物可抑制抗肿瘤免疫；Xue等则报道TRIM28能促进乳腺癌细胞的增殖。基于上述研究结果，本研究推测TRIM28介导的SUMO化修饰可能参与OC的Bev耐药过程。

图形摘要（摘自Cell Reports）

本研究旨在探究ESM1在OC的Bev耐药和疾病进展中的作用，并阐明其潜在分子机制。研究结果表明，ESM1可通过整合素β1/黏着斑激酶（ITGB1/FAK）信号轴促进OC的血管生成和Bev耐药，而TRIM28可通过促进ESM1的SUMO化修饰稳定其蛋白表达。因此，TRIM28/ESM1/ITGB1/FAK信号轴为治疗Bev耐药的OC提供了潜在的分子靶点。