Cell Rep Med：敲除Regnase-1，CAR T细胞化身骨肉瘤克星，控制肿瘤并阻断肺转移

St. Jude Children's Research Hospital的科学家发现，从工程化免疫细胞中移除Regnase-1基因，可使它们更有效地治疗复发性骨肉瘤。儿童骨肉瘤亟需新疗法，因为复发性疾病几乎没有有效治疗选择。在临床前模型中，该方法提高了细胞控制骨肉瘤生长和防止向肺部转移的能力。这些发现支持开展早期临床试验，并发表于Cell Reports Medicine杂志上。

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法通过重编程患者自身免疫细胞来识别和攻击癌症。该治疗在一些复发性儿童白血病中已显示出成功，但对包括骨肉瘤在内的实体瘤效果不佳。一个主要原因是肿瘤微环境，即肿瘤周围的局部区域，可抑制抗癌免疫活性，并使CAR T细胞功能下降。

为克服这些障碍，St. Jude团队从CAR T细胞中移除了Regnase-1基因（该基因通常充当免疫功能的“刹车”），然后在骨肉瘤小鼠模型中测试了改造后的细胞。

“我们看到，没有Regnase-1的CAR T细胞在骨肉瘤模型中控制了肿瘤并阻止了肺转移，”Stephen Gottschalk医学博士说，他是St. Jude Department of Bone Marrow Transplantation & Cellular Therapy主任。“这些结果尤其有前景，因为癌症扩散到肺部是复发性疾病致死的主要原因，而且历来难以解决。”

Gottschalk还与Hongbo Chi博士共同担任St. Jude Center of Excellence for Pediatric Immuno-Oncology (CEPIO)的联合主任；Hongbo Chi是St. Jude Department of Immunology主任。Chi关于Regnase-1的早期工作以及Gottschalk和Chi实验室通过CEPIO的合作，促成了Cell Reports Medicine这项研究的发现，Gottschalk和Chi是共同通讯作者。

“我们对Regnase-1敲除CAR T细胞这些有前景的临床前结果感到极其兴奋，”Chi说。“我们将一项基础研究发现推进到临床前模型，其表现如此出色，现在我们正将其开发为临床试验。”St. Jude团队正通过CEPIO开发一项早期临床试验来测试该方法。

改造后的CAR T细胞重塑肿瘤微环境

在临床前骨肉瘤模型中，几乎所有接受人Regnase-1敲除CAR T细胞治疗的小鼠都存活下来。相比之下，未治疗的小鼠和接受靶向同一癌症相关蛋白B7-H3的常规CAR T细胞治疗的小鼠均死于疾病。几个月后，当研究人员将骨肉瘤细胞重新引入存活小鼠时，它们仍然排斥肿瘤，表明Regnase-1敲除使人CAR T细胞产生了持久、长期的效果。

科学家认为，这种改善可能不仅来自CAR T细胞功能的提高——改造后的细胞还改变了周围环境。

“我们发现，我们改造后的CAR T细胞对肿瘤微环境产生了全局性影响，”第一作者Adeleye Adeshakin博士说，他来自Department of Bone Marrow Transplantation & Cellular Therapy。“它们不仅使自己免于被抑制，还激活了其他免疫细胞进入肿瘤。”

除了增加免疫细胞数量外，该治疗还导致激活免疫系统的化学信号水平升高。同时，它减少了免疫抑制细胞和信号的数量。总之，这些变化代表了肿瘤微环境内广泛的抗癌免疫激活，这可能帮助该方法克服该疗法既往的局限性。

“过去，我们许多人，包括我自己，认为癌症只是一个患病的器官，可以直接靶向并摧毁，”Gottschalk说。“我们的研究支持癌症是一种系统性疾病这一观点。Regnase-1敲除CAR T细胞重塑整个免疫系统，并带来更有效的抗癌反应，表明我们需要寻找系统性解决方案，以改善这些针对面临此类疾病儿童的免疫疗法。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Adeleye O. Adeshakin et al, Targeting Regnase-1 in B7-H3-CAR T cells reprograms the tumor microenvironment and enhances antitumor efficacy for osteosarcoma, Cell Reports Medicine (2026). DOI: 10.1016/j.xcrm.2026.103008.