《Cell》构建首个全面的人脑病理tau蛋白分子特征图谱，揭示不同疾病病理tau的独特分子特征，实现精准分类

本研究旨在填补有关tau病的知识空白。由于缺乏人类分子层面的信息，这阻碍了患者分类和治疗方案的开发。病理性的tau蛋白聚集是超过20种神经退行性疾病（统称为tau病）的共同特征，这些疾病包括阿尔茨海默病（AD）、家族性阿尔茨海默病（fAD）、皮质基底节变性（CBD）、进行性核上性麻痹（PSP）、Pick病（PiD）和慢性创伤性脑病（CTE）。这些疾病的共性临床表型、病理异质性以及共病情况，以及其他非tau病（如路易体痴呆（DLB））的情况，都妨碍了早期临床分类。

目前的临床或神经影像学生物标志物无法准确或可靠地检测和区分不同类型的tau病。正电子发射断层扫描（PET）成像试剂及其他诊断方法的发展受到了关于不同疾病中病理tau的具体分子特征和绝对浓度缺乏信息的阻碍。

冷冻电子显微镜（cryo-EM）研究揭示了从不同tau病中分离出的tau纤维的特有结构，为确定小分子和其他试剂的结合位点提供了宝贵信息。然而，大多数tau病缺乏生物标志物，这阻碍了药物研发和有效的治疗试验。这些研究依赖于tau的原始氨基酸序列，并未考虑蛋白质的变异/蛋白质形式。

文章模式图（图源自Cell ）

大量研究表明，tau的多种翻译后修饰（PTM）模式和切割方式导致了tau结构的异质性、疾病进展以及阿尔茨海默病的临床表现的差异。这引发了这样一个假设：致病性tau的分子特征决定了疾病的阶段和类型。

因此，需要对在各种人类tau病中传播的tau蛋白聚集物进行深入和定量的表征，以了解tau聚集的机制，并确定是否存在以及存在何种差异。

在此，研究人员采用基于定量质谱（MS）的蛋白质组学方法，对不同类型的tau病程中的tau蛋白型谱进行了详细分析，所使用的样本为来自多种人类tau病程（包括阿尔茨海默病、家族性阿尔茨海默病、慢性创伤性脑病、脑皮质萎缩、帕金森病和皮质发育不良）的不可溶性病理tau聚集体。

该分析发现了不同疾病中tau的不同亚型、蛋白质修饰模式和蛋白水解切割位点，这些结果有助于理解不同tau病程中的tau蛋白型谱。此外，无监督聚类和机器学习方法识别出了具有疾病特异性的病理tau特征组合，从而能够准确地对不同疾病类型进行分类。病理tau的分子特征可能有助于诊断、预后以及针对多种tau病程的定向治疗的开发。

参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01484-9