Cell Death & Dis：抗癌“刹车”蛋白TIGIT——联合治疗能否开启免疫疗法2.0时代？

你或许听说过，免疫疗法是当代抗癌战争中的“革命性武器”，它通过松开免疫系统的“刹车”，让自身免疫细胞重新识别并攻击癌细胞，已在黑色素瘤、肺癌等领域创造了生命奇迹。

然而，并非所有患者都能从中受益—超过50%的患者对现有免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）反应不佳或毫无反应。癌症的狡猾之处在于，它不止给免疫系统装了一个“刹车”，而可能是一整套“制动系统”。

最近，一种名为TIGIT的免疫检查点蛋白成为了肿瘤免疫治疗领域最受关注的新靶点之一，它就像隐藏在PD-1“主刹车”旁边的另一个“副刹车”，同样被肿瘤细胞利用来逃避免疫追杀。尽管针对TIGIT的单药临床试验结果令人失望，但科学家们并未放弃。近日，一篇发表在国际杂志Cell Death & Disease上题为“TIGIT in cancer: from mechanism of action to promising immunotherapeutic strategies”的综述报告中，来自西交利物浦大学等机构的科学家们系统阐述了TIGIT的抑制机制，并指明了未来的破局之路：联合阻断、小分子药物与工程化细胞治疗。

双重刹车：TIGIT如何“绑架”免疫系统？

TIGIT全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，属于PVR样蛋白家族。它的“刹车”作用体现在三重机制上：

（1）直接“踩刹车”：通过其胞内尾段传递直接的抑制信号，削弱T细胞和自然杀伤（NK）细胞的战斗力。

（2）“抢座位”：它与免疫激活性受体CD226竞争结合同一配体CD155（PVR）。当TIGIT“抢到”CD155，就等于关闭了CD226传递的“进攻信号”。

（3）间接抑制：通过与其他免疫调节分子相互作用，营造一个抑制性的肿瘤微环境。

研究者表示，TIGIT与PD-1一样，都是免疫系统的重要负调控因子，对维持自身耐受、防止自身免疫至关重要，但肿瘤细胞却狡猾地劫持了这些通路，以此逃避免疫系统的识别和清除。

单药折戟：为何实验室的成功难以复制？

在临床前研究中，使用TIGIT特异性单克隆抗体在实验室和小鼠模型中取得了令人振奋的效果，“松开刹车”后，免疫细胞对肿瘤的攻击力明显增强。然而，当进入真实世界的大型三期临床试验后，情况却急转直下。TIGIT单抗作为单一疗法的效果远未达到预期，甚至导致罗氏、百济神州等制药巨头宣布暂停或调整其TIGIT单抗开发计划。

研究者表示，我们在实验室中成功实现的“松刹车”在真实世界的大多数患者身上并没有很好地奏效，这凸显了肿瘤免疫治疗的复杂性—人体内的肿瘤微环境远比培养皿或小鼠模型复杂得多。

TIGIT与CD226同其配体之间的相互作用

破局之道：联合治疗与新一代策略

失败并未让科学家们止步，反而将焦点转向了更具潜力的组合疗法和下一代创新策略。这正是这篇综述的核心亮点。

（1）王牌组合：TIGIT + PD-1/PD-L1双重阻断

既然肿瘤装了“双重刹车”，那就同时松开它们，同时阻断TIGIT和PD-1比单独阻断任何一个都要有效得多。目前，多种TIGIT抑制剂与PD-1/L1抑制剂的联合疗法正在全球开展临床试验，被视为最有希望突破现有疗效瓶颈的策略之一。

（2）超越抗体：小分子、多肽与双特异性抗体

传统抗体药物存在组织渗透性低、可能引发免疫原性、生产成本高昂等局限。研究者们正在开发更具优势的新武器：1）小分子/多肽抑制剂：研究人员专注于发现和验证针对TIGIT的多肽类抑制剂，这类药物分子更小，有望提高肿瘤组织穿透力，降低免疫原性，并改善安全性；2）双特异性抗体：像“双头导弹”一样，一个分子同时靶向TIGIT和PD-1，实现精准的协同阻断，可能比两种单抗联用更高效。

（3）工程化细胞：让CAR-T无视“刹车”

对于过继性细胞疗法（如CAR-T），研究者正对CAR-T细胞进行基因改造，使其对TIGIT的抑制作用产生“抗性”；改造CAR-T细胞使其抵抗TIGIT的刹车效应，能让它们在实体瘤治疗中变得更强大，这就为CAR-T疗法攻克实体瘤提供了新思路。

尽管前路光明，但挑战依然严峻，最大的挑战之一就是缺乏可靠的生物标志物来预测哪些患者能从抗TIGIT治疗中获益。而且，当前试验缺乏能预测成功的可靠生物标志物，未来研究人员必须解决这个问题，从而实现真正的精准医疗。此外，如何将TIGIT阻断剂与癌症疫苗、靶向LAG-3等其他免疫检查点的药物，或放疗、化疗相结合，从而来治疗对免疫疗法不敏感的“冷肿瘤”或许也是亟待探索的方向。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Cui, H., Hamad, M. & Elkord, E. TIGIT in cancer: from mechanism of action to promising immunotherapeutic strategies. Cell Death Dis 16, 664 (2025). doi：10.1038/s41419-025-07984-4