Nature：给癌细胞贴上“致命标签”——TROP2靶向药有望成为肠癌治疗新利器

结直肠癌是全球癌症相关死亡的第三大原因，每年新发病例超过190万，死亡病例约90万。当癌细胞扩散至肝脏、肺部等远处器官时，患者的五年生存率骤降至不足15%。导致这一困境的根源之一，在于肿瘤细胞令人头疼的“可塑性”—它们能在治疗压力下改变自身状态，从一种亚型“变形”为另一种，从而逃逸药物攻击并播散新的转移灶。这种动态演变使得传统化疗和靶向治疗往往难以一劳永逸。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“TROP2 targeting reveals therapy-driven cell state dynamics in colorectal cancer”的研究报告中，来自德国癌症研究中心等机构的科学家们通过研究锁定了一个名为TROP2的细胞膜蛋白，将其视为结直肠癌中驱动转移和复发的关键标志物，并证实利用已获批的TROP2抗体偶联药物能精准清除这群最危险的癌细胞。

文章中，研究人员首先分析了大规模患者队列的测序数据，发现TROP2高表达的结直肠癌患者，其肿瘤更易发生转移，复发风险显著增高，预后明显较差。在功能实验中，TROP2阳性细胞展现出类似胎儿肠道发育早期的“胎儿样”细胞状态，这类状态已知与化疗耐药和转移能力密切相关。更重要的是，TROP2阳性细胞具备上下文依赖的干细胞样能力—它们能够充当癌症干细胞的角色，在特定微环境中启动新肿瘤的形成并建立转移灶。

TROP2 标志着结直肠癌中那些预后极差的癌细胞群体

既然这群细胞顶着“TROP2”这个明确的表面抗原，能否直接对它们实施精准打击？答案是肯定的。针对TROP2的抗体偶联药物已在乳腺癌等其他癌种中获得临床应用，安全性数据较为充分。研究人员在来源于患者的肿瘤类器官（即“迷你肿瘤”）和异种移植小鼠模型中测试了这类药物，结果令人振奋：TROP2高表达的肿瘤对治疗反应尤为敏感，药物能够选择性减少TROP2阳性细胞群体，显著延长荷瘤小鼠的生存期。

更巧妙的是，研究人员还发现了联合治疗的协同契机。时间分辨分析显示，常规化疗在杀伤肿瘤的同时，会意外地诱导部分癌细胞上调TROP2表达，从WNT信号高表达的LGR5阳性状态，转变为WNT低表达的TROP2阳性胎儿样状态。表面上看，这是化疗带来的“副作用”——催生了更多耐药细胞。但反过来，这也为TROP2靶向药创造了更多靶点。研究证实，在患者来源的类器官和小鼠模型中，将化疗与TROP2抗体偶联药物序贯或联合使用，抗肿瘤效果显著优于任一单药，且能有效重塑肿瘤细胞状态景观，减少残留的转移起始细胞。

这项研究的亮点在于其即时的临床转化潜力，TROP2既是识别高危患者的生物标志物，也是“以子之矛攻子之盾”的治疗靶点。由于靶向TROP2的药物已进入临床应用，研究者已联合海德堡大学医院等机构，启动了针对晚期结直肠癌患者的II/III期临床试验，直接验证该联合策略在真实患者中的获益。对于长期困扰肿瘤医生的细胞可塑性难题，该研究提供了一种全新的应对思路—不必强行逆转可塑性，而是利用化疗诱导可塑性产生的脆弱窗口期，用靶向药物将那些暂时暴露“标签”的转移种子细胞一网打尽。

从更广的视角看，该研究也为其他实体瘤的类似策略提供了借鉴。细胞可塑性并非结直肠癌独有的特性，许多实体瘤在治疗压力下均会转向耐药和转移相关的细胞状态。若能找到这类状态对应的特异性表面抗原，便可复制“化疗诱导靶标+靶向清除”的组合拳模式。当然，该研究的临床获益尚需大规模随机对照试验证实，联合方案的给药时序和剂量优化也需进一步探索。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Vaquero-Siguero, N., Georgakopoulos, N., Puschhof, M.C. et al. TROP2 targeting reveals therapy-driven cell state dynamics in colorectal cancer. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10705-2