Commun Biol：大麻素“锁死”乳腺癌细胞身份，低剂量THC展现出持久分化治疗潜力

在全球范围内，乳腺癌已超越肺癌成为最常见的恶性肿瘤，每年新发病例超过230万例。尽管内分泌治疗和靶向药物显著改善了激素受体阳性亚型的预后，但肿瘤细胞固有的可塑性（即在干细胞样状态与分化状态之间灵活转换的能力）仍是导致治疗耐药和远处转移的根本原因之一。分化治疗策略旨在迫使癌细胞“长大成熟”，丧失无限增殖和转移的能力，然而现有药物手段尚难以诱导持久而稳定的谱系限制。

日前，一篇发表在国际杂志Communications Biology上题为“Transient CB2R modulation durably restricts breast cancer plasticity by stabilizing a luminal like cell identity”的研究报告中，来自西班牙国家癌症研究中心等机构的科学家们通过研究揭示了破局的新方向：短暂调节大麻素受体CB2R即可将乳腺癌细胞“锁定”于成熟管腔样状态，持久限制其可塑性。

文章中，研究人员利用来自小鼠乳腺肿瘤及患者样本的三维类器官模型，以低剂量THC（四氢大麻酚）处理仅四天后洗脱药物。结果令人意外：癌细胞并未如常迅速逆转为去分化、高侵袭状态，反而被稳固在成熟管腔样身份中，自我更新能力显著下降，体内成瘤能力也大幅削弱。THC作为植物大麻素，其抗肿瘤活性早有报道，但既往研究多聚焦于抑制增殖或诱导凋亡等短期效应。此次研究的关键突破在于揭示了低剂量、短暂暴露即可引发持久的表型锁定—即便药物已清除、环境信号企图“诱使”细胞叛变，这一成熟状态仍稳定维持。

为解密背后的调控枢纽，研究人员对内膜系统两大主力受体—CB1R与CB2R进行了逐一“失活”操作。结果显示，仅有CB2R的抑制复制了THC的全部效应；相反，激活CB2R则逆转这一分化锁定。遗传学实验进一步确证：敲除CB2R基因的肿瘤细胞，即便无任何药物干预，也天然呈现低侵袭、低干性的管腔样特征。这表明CB2R并非简单的增殖开关，而是细胞身份的决定性“阀门”。

更为关键的是，这种身份锁定展现出惊人的环境韧性，文章中，研究人员对处理后的类器官施加了一系列“极限压力测试”：包括转化生长因子β（TGFβ）刺激、与癌症相关成纤维细胞共培养、免疫炎症信号模拟以及机械压缩应力—这些在实体瘤微环境中司空见惯的恶劣条件，通常会被癌细胞利用以推动去分化和转移。然而，经过CB2R短暂调制的类器官表现得“无动于衷”，始终坚守管腔样成熟表型，迁移能力与间质标志物表达均维持在低水平。此外，在体内原位移植模型中，处理组肿瘤不仅生长减缓，且对标准内分泌药物他莫昔芬的敏感性提升，耐药克隆的出现被显著推迟。

分子层面上，转录组测序描绘了动态演变轨迹：处理早期细胞陷入一种可塑性较高的“彷徨”中间态，但随着时间推移，细胞逐步关闭干性相关基因程序，开启管腔成熟标志物表达。CUT&Tag染色质分析则揭示了深层机制—CB2R调制触发了组蛋白修饰景观的重塑，特定分化相关基因位点的染色质开放性发生持久改变，这解释了为何药物撤离后效应仍不消退。

这项研究将CB2R从传统的免疫调节或镇痛靶点重新定义为肿瘤细胞状态的主控者，与追求彻底杀灭或逆转所有恶性特征的激进策略不同，这种“温和而坚定”的分化锁定策略或许能有效延缓耐药进化、降低转移风险，从而为乳腺癌患者开辟耐受性更佳的治疗窗口。

当然，类器官模型与临床真实情况之间尚存距离，THC的精神活性副作用也使其直接应用存在局限。但该研究人员已证明合成CB2R特异性配体SR2可复制全部效应，为后续开发非精神活性的优化分子奠定了坚实理论基础。对于与乳腺癌长期博弈的临床医生与患者而言，让癌细胞“长大懂事了不再乱跑”，或许比一味赶尽杀绝更具现实智慧。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Martínez-Illescas, N.G., Quezada-Gutiérrez, C., Pérez-García, G. et al. Transient CB2R modulation durably restricts breast cancer plasticity by stabilizing a luminal like cell identity. Commun Biol (2026). doi：10.1038/s42003-026-10837-1