PNAS：开发出新型模型Void-X，用于预测蛋白质原子堆积

蛋白质是人体内的分子“主力军”。它们承担着极为广泛的关键功能——从构建组织、运输分子，到调控细胞通讯和抵御感染，无所不包。许多药物，包括治疗癌症的抗体疗法和治疗糖尿病的胰岛素疗法等，都通过与特定蛋白质相互作用，或替代缺失/功能失常的蛋白质来发挥作用。鉴于蛋白质执行如此众多的核心生物学任务，若能预测并设计它们之间的相互作用，将为疾病治疗开辟全新可能。

正因如此，精确的结构预测和精准的蛋白质–蛋白质相互作用工程，有望极大加速治疗药物的研发，并满足未被满足的医疗需求。这一进展还将与腺相关病毒载体、mRNA脂质纳米颗粒递送等蛋白质递送技术的快速发展形成互补。

如今，中国科学院上海有机化学研究所的研究人员在蛋白质–蛋白质相互作用的原子级预测方面取得了重要突破——他们开发了Void-X，一种生成式人工智能模型，能够“从下而上”地设计蛋白质界面。该研究于6月9日发表于《Proceedings of the National Academy of Sciences》。

Void-X的工作原理

Void-X与目前大多数基于AI的蛋白质设计框架形成鲜明对比——后者通常采用“自上而下”的策略：先构建一个与靶点适配的整体蛋白质支架，再设计蛋白质序列以优化结合。

原子球形团簇均匀化的示意图。图片来自PNAS (2026). DOI: 10.1073/pnas.2607035123。

Void-X则采用了一种根本不同的思路，即原子填充模型。该模型被训练去捕捉原子尺度的相互作用模式，并在蛋白质界面内填充原子“空隙”。其基本假设是：在稳定的大分子复合物中，最优的原子堆积来自于邻近原子间的局部相互作用以及与更远原子的高阶耦合。Void-X并非从头设计整个蛋白质的形状，而是直接生成在指定结构区域内紧密堆积的原子簇，从而为蛋白质–蛋白质界面设计奠定物理基础。

训练数据与性能表现

为训练该模型，Yang Jing、Yuan Junying和James J. Chou从蛋白质数据库（Protein Data Bank）中已解析的实验结构中，收集了超过800万个球形原子簇数据集。对每个原子簇，约30%的外围且空间上连续的原子被“掩蔽”，而其余原子则作为“上下文”（即提示信息），供模型预测被掩蔽的原子。

最终模型包含1.72亿个参数，在链内原子簇预测中的准确率达78.3%，链间原子簇预测准确率达68.2%。

据研究人员介绍，这些能力使得Void-X能够从头生成原子分辨率的蛋白质相互作用，为蛋白质设计提供了一条互补且物理直觉清晰的路径。通过将原子级细节与生成式建模相结合，Void-X拓展了生物分子界面理性设计的工具包，在药物发现、合成生物学及其他领域具有广泛的应用前景。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jing Yang et al, Void-X: A generative void-filling model for predicting atomic packing in proteins, Proceedings of the National Academy of Sciences (2026). DOI: 10.1073/pnas.2607035123.