Nat Communi：浙江大学陈淑洁/王良静发现NAT10蛋白是推动细胞老化的关键，抑制它可延缓衰老、治疗老年肠炎

衰老以器官生理功能与细胞功能进行性下降为特征，最终导致病理性改变。衰老相关的肠道改变包括黏液层变薄、肠道通透性增加以及肠道干细胞功能受损。既往研究表明，衰老相关的肠道退行性变化参与老年啮齿类动物结肠炎的发病过程。

与此一致，近期流行病学调查显示，溃疡性结肠炎（UC）存在第二个发病高峰，约10%～20%的病例发生于60岁以上人群，老年UC患者的治疗选择常受合并症限制。此外，老年起病型UC患者对生物制剂治疗的应答往往不佳，且不良反应风险升高。除免疫调节剂与生物制剂外，靶向肠道衰老是缓解老年起病型UC的一种极具前景的策略。

肠道上皮细胞（IECs）构成抵御环境毒素与病原体的重要屏障。细胞衰老以细胞增殖永久性停滞及凋亡缺陷为特征，是细胞对多种亚致死性内源性及外源性应激的应答。多种因素参与驱动细胞衰老，包括DNA修复障碍、线粒体功能异常、蛋白质稳态失衡及表观遗传调控改变。

表观遗传是连接基因型与表型的可逆机制，在响应环境刺激、调控衰老进程中发挥重要作用。其中，RNA修饰作为一种重要的表观转录组机制，可精细调控基因表达，通过调节mRNA稳定性与翻译效率，使细胞能够快速应答并以能量高效的方式适应环境。

迄今为止，已鉴定出超过170种RNA修饰，其中约10种在哺乳动物转录组的mRNA中得到验证。mRNA的ac⁴C修饰可调控RNA稳定性与翻译效率。近期研究揭示mRNA ac⁴C修饰在生长、发育及肿瘤发生等多种生物学过程中具有重要意义。然而，mRNA ac⁴C修饰在调控细胞衰老及衰老相关疾病中的作用仍鲜有报道。

NAT10与DYRK1A在老年结肠组织及老年UC组织中表达上调（摘自nature communications）

本研究发现，mRNA ac⁴C修饰及其已知的唯一修饰酶N‑乙酰转移酶10（NAT10）在结肠上皮细胞中显著上调，并阐明了二者在结肠上皮细胞衰老中的作用。NAT10以RNA ac⁴C修饰依赖的方式稳定DYRK1A mRNA，进而促进结肠上皮细胞衰老。

值得注意的是，Nat10/Dyrk1a轴在结肠衰老中发挥关键作用，并可作为缓解老年小鼠结肠炎的治疗靶点。临床研究显示，NAT10与DYRK1A在老年溃疡性结肠炎患者病变组织中表达上调，且与更严重的疾病状态相关。综上所述，这些结果表明靶向NAT10介导的RNAac⁴C修饰可逆转结肠细胞衰老并缓解老年起病型溃疡性结肠炎。