中国博后一作Cell论文：在相分离中发生相分离，是渐冻症及痴呆症等疾病的关键致病机制！
来源：iNature 2026-02-14 13:26
该研究提出，凝聚体内部的浓度上升随后再经过内部凝聚体的混合分离，可能是一种普遍的蛋白质聚集途径。
蛋白质聚集是大多数神经退行性疾病的一个关键特征，例如阿尔茨海默病中的 Tau 聚集物以及帕金森病中的α-synuclein聚集物。对纯化后的致病蛋白质进行的试管实验表明，单独存在的蛋白质是可溶的，而蛋白质的聚集则是一种罕见的、与浓度相关的事件，是由物理化学变化或基因突变引起的结构不稳定所触发的。
在细胞中，同样的蛋白质通常具有很高的溶解性，尽管细胞内的环境十分拥挤。例如，Tau 或α-synuclein的过度表达不足以在细胞中产生蛋白质聚集物。
致病蛋白质的稳定性引发了这样一个问题：在细胞内环境中，病理性蛋白质聚集体是何地何而产生？特别是，促使一种可溶性蛋白质变成不溶性物质并启动聚合过程的实际触发因素是什么？细胞质中核蛋白 TAR DNA 结合蛋白 43（TDP-43）的聚集与多种神经退行性疾病有关，但 TDP-43 聚集的触发因素仍存在争议。
2025年7月24日，马克斯·普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所Anthony A. Hyman团队（博士后闫啸等人为第一作者）在Cell 在线发表题为Intra-condensate demixing of TDP-43 inside stress granules generates pathological aggregates的研究论文，该研究证明 TDP-43 的聚集需要两个事件。
一个是超过阈值的应力颗粒中浓度的上升，另一个是氧化应激。这两个事件共同导致内部凝聚体的混合分离，从而在应力颗粒内形成一个动态的富含 TDP-43 的相，随后这种相会转变为病理性的聚集物。
文章模式图（图源自Cell ）
在诱导多能干细胞（iPS）运动神经元、疾病小鼠模型以及患者样本中都观察到了 TDP-43 的内部凝聚体混合分离现象。
从机制上讲，内部凝聚体的混合分离是由 RRM1 结构域的局部解折叠（以形成分子间的二硫键）以及 C 末端结构域中疏水性区域相互作用的增加所触发的。通过工程改造对内部凝聚体的混合分离具有抵抗作用的 TDP-43 变体，该研究成功地在细胞中消除了病理性的 TDP-43 聚集物。
总之，该研究提出，凝聚体内部的浓度上升随后再经过内部凝聚体的混合分离，可能是一种普遍的蛋白质聚集途径。
参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00509-4
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