Science论文揭示肝脏再生的“力学开关”：PIEZO1感知张力，驱动区域特异性增殖

肝脏在损伤后可通过区域特异性的肝细胞增殖迅速恢复其质量。然而，其潜在机制以及物理力是否参与这一空间模式的再生反应，尚不清楚。

虽然肝小叶的代谢分区早已确立，但标记中叶肝细胞以进行再生性扩增的决定因素尚未被鉴定。损伤后，残余肝脏立即发生肝细胞肥大并增加组织张力。他们假设这种机械应力可作为再生的触发因素，而空间上定义的2区肝细胞正是检测机械力的亚群。为验证这一假设，研究团队在一项新的研究中整合了单细胞转录组学、谱系示踪、三维生物物理图谱和小鼠遗传扰动，以研究机械敏感离子通道PIEZO1是否将损伤诱导的机械应变转化为分区增殖信号。

对人类和小鼠转录组数据的再分析鉴定出二肽基肽酶-4阳性（DPP4⁺）的2区肝细胞是一个高度增殖的细胞群体，富含再生相关基因。使用Dpp4-CreERT2小鼠进行的谱系示踪显示，部分肝切除后DPP4⁺肝细胞扩增，形成大克隆，从2区向门静脉周围和中央静脉周围区域扩散。再生过程中肝脏组织的生物物理图谱显示，小叶中部的DPP4⁺肝细胞在细胞大小、皮层收缩性、膜张力和局部组织硬度方面的增加最为显著，使2区成为损伤后生物力学力的热点区域。

此外，DPP4⁺肝细胞高表达机械敏感离子通道PIEZO1，该通道介导肝细胞中的机械信号传导，引发钙离子内流，从而促进细胞周期激活和增殖。在DPP4⁺ 2区肝细胞中条件性敲除或急性抑制Piezo1，可显著抑制增殖、延迟肝脏质量恢复，并损害部分肝切除或小叶中央毒素损伤后的修复。机制上，PIEZO1激活通过诱导胰岛素样生长因子结合蛋白2（IGFBP2）驱动增殖；而病毒介导的IGFBP2过表达可完全挽救Piezo1基因敲除小鼠的再生缺陷。相反，2区限制性的Piezo1功能增强则上调Igfbp2表达，加速克隆扩增并改善肝脏再生长。

中叶DPP4⁺ 肝细胞作为一个机械感受亚群，利用PIEZO1将局部机械应力转化为IGFBP2驱动的增殖程序。这一分区机械转导通路为器官大小控制提供了一个物理检查点，将组织力学直接与肝脏再生的空间协调联系起来。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Ying Zhang et al, Zonated mechanosensing by PIEZO1 controls liver regeneration, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aef0825.