Adv Sci ：北华大学赵冰海等发现Mettl3介导的m6A修饰是FSGS的新治疗靶点

局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）是一种组织病理病变，特征为不同程度的足细胞、足突消退和毛细血管腔的消失。该病以足细胞直接受损为主要发病根源，在原发性肾病综合征中，是最易进展至终末期肾病（ESRD）的类型。FSGS可发生在任何年龄段，病因多样。然而，由于其发病机制尚不明确，目前尚无针对FSGS的特异治疗方法。

足细胞是终末分化的细胞，通过足突在肾小球过滤屏障中发挥关键作用。足细胞足突与邻近足细胞的足突形成复杂的交趾结构。多个相互交错的足突之间由裂孔隔膜连接；裂孔隔膜横跨肾小球基底膜（GBM）表面，构成滤过的最后一道屏障。足细胞特异性基因功能异常会破坏肾小球基底膜结构，进而导致足突融合以及足细胞脱落。

已有研究证实，多种在足细胞中特异性表达的基因与FSGS相关，这些基因发生突变会破坏裂孔隔膜复合体的完整性，进而引发蛋白尿，这也是FSGS的标志性症状。此外，核转录因子对足细胞的发育与功能维持至关重要，相关研究表明，这些转录因子的突变同样与局灶节段性肾小球硬化症的发病相关。

RNA存在超过100种修饰类型，其中N⁶-甲基腺苷（m⁶A）甲基化修饰是真核生物信使RNA（mRNA）中最常见、含量最丰富且进化上最保守的一种修饰形式。m⁶A甲基化修饰是转录后调控mRNA剪接、翻译及降解过程的关键因素，该修饰过程由甲基转移酶（“写入蛋白”）催化完成，同时可被去甲基化酶（“擦除蛋白”）逆转。m⁶A甲基化修饰参与多种生物学过程。

近期有研究表明，Mettl3介导的m⁶A甲基化修饰与多囊肾病、糖尿病肾病（DN）的发病机制相关。另有研究显示，FSGS与糖尿病肾病患者体内的m⁶A修饰水平显著升高，对应的动物模型中Mettl14的表达水平也呈上调趋势。但截至目前，m⁶A修饰在局灶节段性肾小球硬化症等肾脏疾病中的作用及具体机制，仍有待进一步阐明。

N6-甲基腺苷的施用能缓解ADR诱导FSGS小鼠FSGS的进展（摘自Advanced Science）

本研究发现，FSGS小鼠模型与患者的肾小球组织中，m⁶A修饰水平及甲基转移酶样蛋白 3（Mettl3）的表达量均显著降低。研究证实，特异性敲除小鼠足细胞中的Mettl3基因（Mettl3podKO），可诱导小鼠出现FSGS表型。而通过给予N⁶-甲基腺苷处理以增强RNA的m⁶A甲基化水平，能够显著延缓Mettl3podKO小鼠的疾病进展，并减轻阿霉素（ADR）诱导的局灶节段性肾小球硬化症病变程度。