Nature：脂滴堆积成导致AD，段聚宝等团队锁定PICALM风险等位基因，开辟治疗新路径
来源：iNature 2026-02-09 09:14
该研究通过不利的脂滴积累揭示了小胶质细胞在 PICALM 位点的特异性 LOAD 易感性，为开发临床干预措施提供了神经生物学基础。
尽管针对迟发性阿尔茨海默病（LOAD）的全基因组关联研究（GWAS）已经发现了许多遗传风险位点，但其潜在的疾病机制仍很大程度上不为人所知。确定致病性疾病变异体及其与 LOAD 相关的细胞表型一直是一个挑战。
2025年9月3日，芝加哥大学段聚宝（Jubao Duan）等团队合作在Nature 在线发表题为PICALM Alzheimer’s risk allele causes aberrant lipid droplets in microglia的研究论文。该研究利用用于识别显示等位基因特异性开放染色质的功能性 GWAS 风险变异体的方法，系统地在人类诱导多能干细胞（iPS）细胞衍生的神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中确定了可能的 LOAD 风险变异体，并将 PICALM 的 LOAD 风险等位基因与 PICALM 在脂滴（LD）积累中的小胶质细胞特异性作用联系起来。
等位基因特异性开放染色质图谱揭示了 26 个 LOAD 风险位点的功能性风险变异体，这些变异体大多仅限于小胶质细胞。在小胶质细胞特异性的 PICALM 位点上，单核苷酸多态性 rs10792832 的 LOAD 风险等位基因降低了转录因子（PU.1）的结合和 PICALM 的表达，从而阻碍了淀粉样蛋白β（Aβ）和髓鞘碎片的摄取。
值得注意的是，携带 PICALM 风险等位基因的小胶质细胞表现出胆固醇合成和脂滴形成途径的转录富集。对小胶质细胞进行的基因和药物干预进一步证实了 PICALM 表达降低、脂滴积累以及吞噬功能缺陷之间的因果关系。
总之，该研究通过不利的脂滴积累揭示了小胶质细胞在 PICALM 位点的特异性 LOAD 易感性，为开发临床干预措施提供了神经生物学基础。
全基因组关联分析已确定了 75 个与 LOAD 疾病相关的全基因组显著位点（P < 5×10−8）。除了已确立的载脂蛋白 E（APOE）位点（该位点包含一个具有较大效应大小的蛋白质编码风险变异体，即 APOE4）之外，大多数 LOAD 全基因组关联风险变异体位于基因组的非编码区域，与疾病病理生理学没有明确的功能联系。
人类脑小胶质细胞（hMGs）的研究已确定了许多与基因表达定量性状位点（eQTL）相关的 LOAD 风险变异体。然而，这种基于关联的定位方法并不能直接指明功能或致病性变异体。
脂滴（LDs）——包含甘油脂和胆固醇等脂质的细胞器——最近被发现对衰老和阿尔茨海默病（AD）具有重要作用。LOAD 最强的遗传风险因素 APOE4 会损害神经元-神经胶质脂质代谢，而与 APOE4 相关的神经胶质脂质体积累会调节神经元功能和大脑记忆。然而，其他 LOAD 全基因组关联风险位点是否同样会影响脂质和胆固醇积累仍不清楚。
染色质可及性图谱绘制（图源自Nature ）
研究人员近期开发了一种特定等位基因的开放染色质（ASoC）定位方法，该方法能够对同一样本中一个杂合风险变异体的两个等位基因的差异染色质可及性进行比较，从而直接识别出可能影响染色质可及性和基因表达的功能性疾病变异体。
研究人员利用 ASoC 方法系统地在人类诱导多能干细胞衍生的 MGs（iMGs）、星形胶质细胞（iAst）和神经元中鉴定出了功能性 LOAD 风险变异体。对于一个编码磷脂酰肌醇结合网格蛋白组装蛋白（PICALM）的强 LOAD 风险位点，研究人员发现 rs10792832 的 LOAD 风险等位基因与转录因子（TF）PU.1（SPI1）结合的染色质可及性改变之间存在潜在的因果关系，这导致了 MGs 中 PICALM 表达的减少、LD 积累的增加以及吞噬功能的缺陷。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09486-x
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