Adv Sci：华中科技大学谢明星等团队为移植体配备“智能守卫”——可追踪工程巨噬细胞精准“巡逻”，双管齐下抑制排斥反应

基于细胞的免疫疗法代表了移植耐受性的有前景策略，但在移植物靶向、体内追踪以及对异位素质T细胞的全面调控方面仍面临挑战。

2026年2月8日，华中科技大学谢明星、Gao Tang共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Trackable Tolerogenic Macrophages Integrate PD-L1 and Rapamycin Signaling to Suppress Alloimmune Responses in Transplantation”的研究论文。本研究构建了可示踪的耐受型巨噬细胞（TTMs），通过工程化使其过表达PD‑L1、引入用于生物正交标记的叠氮基团，并包裹雷帕霉素纳米粒（RAPANPs）。在小鼠同种异体移植模型中静脉输注后，TTMs可优先靶向归巢至炎症部位的移植物，并实现体内可视化示踪。TTMs可减轻移植物炎症反应，将异体移植物存活时间显著延长至35天，明显长于PD‑L1或RAPA单药治疗组。

机制研究显示：PD‑L1与PD‑1结合可抑制Th1分化与CD8⁺T细胞活化，降低IFN‑γ/TNF‑α水平，进而减轻补体激活并抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路。这一效应增强了雷帕霉素介导的mTOR抑制，促进Foxp3⁺Treg生成并提高IL‑10分泌。升高的IL‑10进一步强化PD‑1/PD‑L1信号，形成反馈环路，维持免疫耐受微环境。综上，本研究表明TTMs是一类多功能治疗细胞，集移植物归巢、实时示踪与双通路免疫调控于一体，可为移植领域的精准免疫治疗提供新策略。

器官移植是终末期器官衰竭患者最有效的治疗方法。尽管如此，移植排斥依然是一道强大的障碍，显著限制了移植物的存活率，并损害了患者的生活质量。常用免疫抑制剂虽能有效控制急性排斥，但对慢性免疫激活的保护作用有限，且可能引发感染、恶性肿瘤、肾毒性等不良反应。此外，这类药物会破坏维持免疫耐受至关重要的调节性T细胞（Tregs）的功能与稳定性。因此，亟需在不损害Treg功能的前提下预防排斥的策略。

同种反应性T细胞是介导移植物排斥的核心因子，也是免疫调控的关键靶点。PD-1/PD-L1是调控外周免疫耐受的核心抑制性检查点通路。PD-L1通过结合PD-1抑制效应T细胞应答，并促进调节性T细胞的分化与稳定性。通过系统性给予PD-L1-Ig融合蛋白等方式增强PD-1/PD-L1相互作用，可显著延长CD28–/–小鼠及使用免疫抑制剂的野生型小鼠心脏移植物存活时间。但可溶性PD-L1-Ig与膜结合型相比，受体聚集能力和免疫抑制效果有限，易造成全身性免疫抑制及相关毒性。

为解决这些局限性，已开发出基于细胞的方法以增强PD-L1介导的免疫调控。人胚胎干细胞、造血干细胞、间充质干细胞、树突状细胞及干细胞来源的细胞外囊泡均已被工程化改造以高表达膜结合型PD-L1。这类平台具有持续呈递PD-L1、抑制效应T细胞活化、促进移植局部免疫耐受等优势。尽管临床前结果良好，但在精准靶向移植物、多层次调控同种反应性T细胞、实时示踪等方面仍存在挑战，限制了机制阐释与临床转化。

雷帕霉素（RAPA）是强效mTOR抑制剂，可通过抑制效应T细胞增殖并促进Foxp3⁺Treg分化，增强PD-L1介导的检查点免疫调控。PD-L1在细胞膜水平抑制TCR信号，而RAPA则破坏T细胞活化所需的细胞内代谢与细胞周期程序。在移植物微环境中整合这些互补通路，可协同抑制效应T细胞应答并促进调节性T细胞分化，进而诱导免疫耐受。然而，如何局部化、协同化递送这两种信号仍是重大挑战。巨噬细胞因其天然具有向炎症组织归巢及在体内长期存活的特性，是理想的载体，但其作为可编程、可示踪治疗细胞的潜力尚未被充分挖掘。

可示踪耐受型巨噬细胞（TTMs）的设计思路、移植物靶向性及免疫调控机制（摘自Advanced Science）

本研究构建了可示踪耐受型巨噬细胞（TTMs），这是一种基于巨噬细胞、可实现双通路免疫调控与活体成像的系统。TTMs通过两步工程化构建：第一步，用IFN-γ刺激巨噬细胞以诱导PD-L1表达，并通过代谢标记叠氮糖引入生物正交基团；第二步，使细胞吞噬载有雷帕霉素的PLGA纳米颗粒（RAPANPs）。在小鼠皮肤同种异体移植模型中静脉输注后，TTMs可选择性归巢至移植物部位，并通过DBCO-Cy5活体点击标记得以验证。在移植物内，PD-L1/PD-1信号抑制Th1分化与CD8⁺T细胞活化，降低IFN-γ与TNF-α分泌，进而减轻补体激活。补体活性降低进一步下调PI3K/Akt/mTOR信号，增强雷帕霉素对mTOR的抑制作用。这一协同级联反应促进Foxp3表达与Treg诱导，而Treg来源的IL-10又进一步强化PD-1/PD-L1信号，形成正反馈环路，维持移植物的免疫耐受微环境。综上，本研究构建了基于巨噬细胞的治疗平台，将免疫调控与实时示踪相结合，为器官移植中的靶向免疫调节提供了新策略。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202520420