Nat Aging：对抗心脏老化，宋默识团队发现抑制LINE-1可延缓心脏衰老
来源：iNature 2026-02-06 16:27
该研究表明人类基因组中丰度最高且唯一具有自主转座能力的逆转录转座子——长散布核元件1（LINE1）在心脏衰老进程中发生异常激活，并通过cGAS-STING信号通路介导的炎症反应驱动心脏衰老。
心脏老化是心血管疾病和相关死亡率的主要驱动因素，然而其治疗选择有限。虽然已知长散在的核元件-1 (LINE-1)反转录转座子驱动细胞衰老，但是它们在心脏衰老中的作用还不清楚。
2026年1月22日，中国科学院动物研究所宋默识团队在Nature Aging（IF=19.5）在线发表题为Targeting age-related LINE-1 activation alleviates cardiac aging的研究论文。该研究表明人类基因组中丰度最高且唯一具有自主转座能力的逆转录转座子——长散布核元件1（LINE1）在心脏衰老进程中发生异常激活，并通过cGAS-STING信号通路介导的炎症反应驱动心脏衰老。
更为关键的是，LINE-1或STING的小分子抑制剂可显著延缓心脏衰老。这一发现不仅为理解心脏衰老提供了全新的分子视角，更指向了LINE-1-cGAS-STING轴作为干预心脏衰老的潜在靶点和全新路径。
心脏老化是一个复杂的生物学过程，其特征是心脏功能的进行性下降和对心血管疾病的易感性增加。这种恶化源于分子、细胞和器官水平上与年龄相关的退化性变化。心脏老化的主要因素包括代谢失调、线粒体功能障碍、细胞衰老和慢性炎症。尽管心脏老化对健康有重大影响，但由于这一过程的多面性和长期性，心脏老化的治疗干预仍然有限。
LINE-1是最丰富的一类转座因子，约占人类基因组的17%。它通过反转录转座在基因组中自我繁殖，这是一个其RNA被逆转录成DNA并插入新基因组座位的过程，可能会破坏基因表达和基因组完整性。
在细胞衰老过程中，LINE-1转录显著上调，通常由转录因子如FOXA1和PAX5结合其启动子介导。产生的LINE-1 cDNA激活cGAS-STING途径，触发I型干扰素信号并驱动衰老相关分泌表型(SASP)因子的分泌，这些因子随后放大衰老信号并使衰老级联持续。尽管LINE-1去阻遏作为细胞衰老的驱动因素已被证实，但它是否导致心脏衰老仍不清楚。
LINE-1的敲除缓解Mov10敲除H9C2细胞的衰老（图源自Nature Aging）
在这里，研究人员表明LINE-1在心脏中的表达随着年龄的增长而增加。该研究建立了心肌细胞特异性Mov10基因敲除小鼠，它不能抑制LINE-1。这些小鼠在3个月大时出现LINE-1去抑制、心脏功能障碍和心脏早衰，并伴有cGAS-STING激活。
在Mov10敲除的H9C2细胞中，对LINE-1逆转录(用3TC)或STING(用H-151)的药理学抑制抑制了cGAS-STING激活并延缓了衰老。值得注意的是，两种抑制剂都改善了自然衰老小鼠的心脏功能，减少了心脏炎症和衰老表型。总之，该发现通过cGAS-STING激活将LINE-1确定为心脏老化的驱动因素，突出了LINE-1及其下游效应物作为年龄相关心脏功能障碍的治疗靶点。
该研究依托于中国科学院动物研究所和北京干细胞与再生医学研究院完成。硕士研究生杨超凡和博士研究生杜恒为文章的共同第一作者，宋默识研究员为文章的通讯作者。该研究得到了重庆医科大学侯宇教授和首都医科大学许晴老师的帮助与支持。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s43587-025-01056-0
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