Nature：背靠背！细菌的“万能转录钥匙”——畅磊福等合作发现天然CRISPR系统变身基因激活器，可按RNA指令打开基因表达

在自然生物系统和人工生物系统中，由 RNA 引导的蛋白质已逐渐成为关键的转录调控因子，它们通过调节 RNA 聚合酶（RNAP）及其相关因子来发挥作用。在细菌中，各种重新利用的 TnpB 和 CRISPR 相关蛋白通过阻断转录起始或延伸来抑制基因表达，从而实现了非常规的调控控制和适应性免疫模式。而一类特殊的核酶死亡型 Cas12f 同源物（dCas12f）则通过与独特的胞外功能 σ 因子（σE）的结合来激活基因表达，尽管其分子机制仍不明确。

2026年3月4日，普渡大学畅磊福及哥伦比亚大学Samuel H. Sternberg共同通讯在Nature 在线发表题为“Structural basis of RNA-guided transcription by a dCas12f–σE–RNAP complex”的研究论文，该研究通过确定来自 Flagellimonas taeanensis 的 dCas12f - σ^E 系统的冷冻电子显微镜结构，揭示了 RNA 引导的转录起始的新模式。该研究捕捉到了多种构象和组成状态，包括与 DNA 结合的 dCas12f - σ^E - RNAP 全酶复合物，揭示了 RNA 引导的 DNA 结合如何导致 σ^E - RNAP 的募集以及在 R 环下游精确界定的距离处的新生 mRNA 合成。

靶向 DNA 之间的相互作用以及与标准 σE 因子的比较（图源自Nature ）

这些研究并未遵循传统的与 σ^E 相关的启动子识别模式，而是表明对 −35 元件的识别在很大程度上被 CRISPR-Cas 靶向机制所取代，而熔化的 −10 元件则是通过不寻常的堆叠相互作用得以稳定，而非插入到典型的识别口袋中。总体而言，这项工作为 RNA 引导的转录这一出乎意料的机制提供了高分辨率的见解，拓展了我们对细菌基因调控的理解，并为可编程转录控制开辟了新的途径。

另外，2026年3月4日，哥伦比亚大学Samuel H. Sternberg及普渡大学畅磊福合作在Nature 在线发表题为“Exapted CRISPR–Cas12f homologues drive RNA-guided transcription”的研究论文，该研究揭示了一种由 RNA 引导的基因激活机制，该机制涉及 σ^E 因子与无核酸酶活性的 Cas12f（dCas12f）的协同作用。该研究利用 RNA 和染色质免疫沉淀实验，在大肠杆菌中筛选了一组基因相关的 dCas12f 和 σ^E 同源物，揭示了具有强大引导 RNA 富集和 DNA 目标结合能力的系统，其最小的 5' - G 目标邻近基序是存在的

σ^E 的募集依赖于 dCas12f 和引导 RNA，这表明存在直接的蛋白质 - 蛋白质相互作用，并且共表达实验表明，dCas12f - gRNA - σ^E 三元复合物能够对 RNA 聚合酶全酶进行可编程的募集。令人惊讶的是，在没有任何必要启动子基序的情况下，dCas12f - RNA - σ^E 复合物能够驱动强大的基因表达，新的转录起始位点完全由 dCas12f 介导的 R 环相对于其的距离所定义。总之，该研究的发现强调了一种新的基于 RNA 引导的转录机制的新范式，它具有类似于 CRISPR 激活（CRISPRa）技术的自然特征。

参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10178-3

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10166-7