Nat Immunol：中国科学技术大学孙成团队发现NK细胞抑制性受体CLEC12B，揭示肿瘤微环境中NK细胞功能耗竭新机制

自然杀伤（NK）细胞是机体先天免疫系统的核心效应细胞，能够在无需预先致敏的条件下迅速识别并消灭恶性细胞。然而，在复杂的肿瘤微环境（TME）中，NK细胞的杀伤潜能受到多重免疫抑制机制的系统性压制，表现出杀伤效能下降、效应分子分泌减少及抑制性受体表达上调等功能耗竭特征，成为当前肿瘤免疫治疗亟待突破的核心瓶颈。

2026年3月17日，中国科学技术大学生命科学与医学部、免疫应答与免疫治疗全国重点实验室孙成教授团队在《Nature Immunology》发表研究论文“Targeting NK cell CLEC12B enhances cancer immunotherapy”。该研究系统鉴定了CLEC12B这一NK细胞免疫检查点，深入解析了其调控肿瘤免疫逃逸的分子机制，并率先开发了具有临床转化潜力的靶向纳米抗体，为NK细胞免疫治疗领域提供了具有价值的新靶点与新策略。

研究发现：CLEC12B是NK细胞功能耗竭的关键开关

研究团队整合多中心临床队列、单细胞RNA测序及多种临床前动物模型，系统揭示了CLEC12B在肝癌（HCC）、结直肠癌及黑色素瘤等多种实体瘤中的关键致病作用。在临床层面，CLEC12B在肿瘤浸润NK细胞中显著高表达，且其表达水平与患者不良预后独立相关，提示其具有重要的生物标志物价值。在分子机制层面，研究鉴定出脂蛋白脂肪酶（LPL）为CLEC12B的功能性配体。LPL通过硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPGs）锚定于肿瘤细胞表面，与NK细胞上的CLEC12B结合后触发胞内段抑制性基序（ITIM）信号，通过招募磷酸酶SHP-1系统性抑制SYK/PI3K/AKT/S6等关键活化通路，导致NK细胞分泌IFN-γ、颗粒酶B及穿孔素的能力显著下降，最终促进肿瘤免疫逃逸。

转化突破：高亲和力纳米抗体展示强大联合治疗协同效应

在机制研究基础上，团队利用噬菌体展示技术开发了高亲和力抗CLEC12B单域抗体（H6-Fc纳米抗体），可有效阻断CLEC12B-LPL相互作用，逆转NK细胞的耗竭状态。在多种实体瘤临床前模型中，该纳米抗体单药即展示出显著的抗肿瘤活性；与PD-1抑制剂联合使用时，呈现出强大的协同效应，能够同时激活先天性（NK细胞）与适应性（T细胞）免疫应答，为克服PD-1单药耐药提供了新策略。安全性评估显示，H6-Fc纳米抗体具有良好的组织耐受性，肝毒性低，为后续临床转化奠定了重要基础。

图注：在稳态条件下，NK 细胞表现为 CLEC12B 低表达并保持有效的细胞毒性活性（左图）；肿瘤相关的 LPL 结合 CLEC12B 介导检查点抑制作用 。通过 HSPGs 锚定在肿瘤细胞表面的 LPL（胞外）与 NK 细胞上的 CLEC12B 结合，触发 SHP-1 介导的 mTOR 抑制并减少效应分子的合成（右上）。H6 纳米抗体阻断 CLEC12B-LPL 的结合（检查点阻断）。NK 细胞的全活化需要双信号：检查点阻断加上激活受体的结合（例如 MICA/B → NKG2D，右下）。

知识产权保护：核心技术已形成系统专利布局

本研究的核心技术成果已获得全面的知识产权保护。 团队围绕CLEC12B免疫检查点及其靶向纳米抗体申请并获授中国发明专利，并已完成PCT国际专利申请，专利保护范围覆盖靶点分子、结合配体、纳米抗体序列及其肿瘤免疫治疗应用等核心内容，为该成果的后续产业转化提供了坚实的法律保障。目前，团队已与多家药企业就合作开发及成果转化展开实质性洽谈。

这项工作是孙成团队近年来在肿瘤免疫研究领域的又一成果。孙成团队长期聚焦NK细胞功能调控机制研究，系统鉴定了多个具有原创性的NK细胞抑制性受体，并深耕空间免疫组学与临床转化。2025年，团队研发的TIMES空间免疫评分系统荣获中国十大科技进展及十大医学科技亮点，相关成果以封面论文形式发表于《Nature》，彰显了实验室在该领域的持续深耕。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-026-02471-0