Adv Sci：从"降解蛋白"到"纠正蛋白状态"，华中科技大学王建枝等发现小分子DEPTAC TP2用邻近效应给Tau"去磷酸化改造"

神经原纤维缠结（NFTs）主要由过度磷酸化Tau蛋白（p-Tau）聚集形成，其在神经元内蓄积是阿尔茨海默病（AD）核心病理标志，也是一类统称为tau蛋白病的神经退行性疾病的典型特征。因此，靶向Tau病理性磷酸化是治疗AD及相关tau蛋白病的核心策略。

目前已有多种靶向Tau的治疗手段得到广泛研究，但近期多篇综述指出，第一代治疗方案大多未能转化为临床获益。一系列失败引发了针对治疗假说本身的核心质疑：Tau病变以胞内病变为主，靶向胞外Tau是否为正确思路；同时抗体难以穿透血脑屏障，无法在脑内达到有效作用浓度。

与之类似，Tau聚集小分子抑制剂普遍存在脑部生物利用度差、体内无法证实靶点结合等缺陷。通过调控GSK-3β、PP2A等关键激酶直接改变Tau翻译后修饰状态的方案同样收效甚微。其核心瓶颈在于这类酶广泛表达且功能多效，抑制后会干扰多条关键细胞通路，产生难以耐受的脱靶毒性。

反义寡核苷酸（ASOs）通过下调总Tau蛋白表达，是现阶段前景相对最优的方案，临床试验中可显著降低患者脑脊液Tau水平，但该技术仍存在明显短板。其核心机制缺陷为无差别下调所有Tau亚型，可能损伤正常Tau稳定微管、参与轴突运输的重要生理功能；此外该药物需有创鞘内注射给药，长期治疗会给患者带来极大负担。

综上，各类现有疗法的共性缺陷凸显出迫切需求：开发可特异性清除致病性过度磷酸化Tau、保留生理性Tau且无全身毒性的全新治疗体系。

为解决上述难题，本团队此前首次提出靶向去磷酸化嵌合体（DEPTACs）概念。蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）会不分磷酸化状态降解全部靶蛋白，极易耗竭维持微管稳态所必需的生理性Tau，存在明显弊端；与之不同，DEPTACs可招募内源性磷酸酶，仅对过度磷酸化的病理性Tau选择性去磷酸化，恢复Tau天然功能，并促进其生理性清除，不会引发非特异性蛋白降解。

本团队早期多肽类DEPTACs已在多种tau蛋白病临床前模型中展现出强效清除p-Tau、逆转认知损伤的作用。

给予TP2干预可改善P301L与AAV-hTau-N368小鼠模型的认知损伤（摘自Advanced Science ）

基于前期研究基础，本文报道全球首创全合成小分子DEPTAC化合物TP2，该分子特异性招募PP2A-Bα结合Tau，实现靶向去磷酸化。在所有可催化Tau去磷酸化的蛋白磷酸酶中，PP2A是主导性Tau磷酸酶，其中含Bα亚基的PP2A全酶可通过与Tau微管结合域重叠的序列直接结合Tau，是细胞内最主要的Tau磷酸酶；AD患者体内PP2A-Bα亚基功能紊乱与Tau病理性过度磷酸化密切相关。

同时本团队早期多肽DEPTAC研究已证实，招募PP2A-Bα可有效促进Tau去磷酸化、缓解Tau相关病理损伤。因此本研究选取PP2A-Bα作为TP2设计中的磷酸酶招募效应模块。

本研究证实，TP2在体外与体内模型中均可显著下调p-Tau水平，并有效改善两种动物模型的认知障碍：家族性额颞叶痴呆P301L模型，以及复刻散发性AD特征性片段诱导病变的AAV-hTau-N368模型。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.77088