Nat Communi：首都医科大学赵奕楠等发现乳酸改写小胶质细胞“身份”，H4K12la驱动修复程序，HDAC1是表观遗传刹车

多发性硬化（MS）是一种累及脑与脊髓的慢性自身免疫性炎症疾病。越来越多证据表明，功能异常的固有免疫，尤其是小胶质细胞，在MS发病过程中发挥关键致病作用。小胶质细胞具备极强的功能可塑性，可依据微环境状态分别呈现促炎表型与神经保护表型。

调控该功能转换的机制十分复杂，现有研究提示代谢重编程与表观遗传重编程是其核心调控枢纽。然而，介导上述细胞状态转换的确切分子机制，尤其是维持慢性炎症中长期功能改变的相关机制，尚未得到充分阐释。

近期研究表明，代谢适应与小胶质细胞的活化及功能密切关联。代谢中间产物除作为能量物质外，还可调控转录程序与细胞身份。其中，乳酸成为备受关注的代谢物。乳酸过去仅被视作糖酵解的代谢副产物，能够以依赖环境的方式调控免疫细胞行为。

在慢性炎症及自身免疫性疾病中，乳酸蓄积与免疫应答紊乱相关，但乳酸在炎症状态中枢神经系统（CNS）中的具体作用尚不明确。尽管内源性乳酸蓄积与严重疾病表型存在关联，但在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，预防性给予外源性乳酸可显著降低疾病严重程度。

这一看似矛盾的现象提示：内源性乳酸蓄积可能反映代谢应激或是机体对损伤的适应性应答不足，而药物手段激活该通路则可启动潜在的保护机制。但在自身免疫性神经炎症中，持续的乳酸供给究竟如何重编程小胶质细胞功能，仍有待阐明。

表观遗传重编程被认为是介导固有免疫细胞长期功能改变的分子机制。组蛋白乳酸化作为一种翻译后修饰，搭建起细胞代谢与基因转录调控之间的关键桥梁。该修饰过程由酶催化，将来源于乳酸的乳酰‑CoA的乳酰基团转移至组蛋白赖氨酸残基，直接将代谢流与染色质重塑、基因表达相偶联。

已有研究证实，组蛋白乳酸化是多种生物学场景下代谢‑表观遗传偶联的核心机制，但仍存在诸多关键机制问题亟待解答。小胶质细胞内乳酸介导的组蛋白乳酸化是否具有疾病特异性；在MS这类慢性神经炎症疾病中，该修饰是否对稳态表型、修复表型产生差异化调控，目前尚不明确。

此外，炎症CNS内组蛋白乳酸化的时间动力学特征、细胞类型特异性以及功能可逆性仍不清楚。解决上述问题，对明确靶向乳酸驱动的表观遗传重塑能否成为自身免疫性神经炎症可行的治疗策略至关重要。

图形摘要（摘自Nature Communications ）

本研究旨在解析自身免疫性神经炎症阶段小胶质细胞中组蛋白乳酸化相关的表观基因组图谱。本研究整合患者来源数据、体内EAE模型、药物干预实验以及单细胞分辨率分析，鉴定出一条由乳酸驱动、塑造小胶质细胞功能程序的特异性表观遗传轴。

研究证实乳酸通过特异性组蛋白修饰促进小胶质细胞向修复表型转换，为小胶质细胞状态的代谢调控提供机制依据，并为调控慢性神经炎症筛选潜在治疗靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-76302-z