破解肿瘤“软肋”！Nature子刊：将癌细胞柔软信号改写为CAR-T细胞的免疫“追杀令”

USC Viterbi工程学院和Keck医学院的研究人员设计了一种基因工具，解决了癌症免疫治疗中最顽固的障碍之一：肿瘤的物理柔软性。该工作发表于《Nature Biomedical Engineering》期刊，揭示了肿瘤的柔软环境如何使癌细胞变得“隐蔽”且对治疗耐药，并提供了一种机制来标记这些逃逸细胞以供摧毁。

论文第一作者、Peter Yingxiao Wang实验室的博士后研究员Jenny Yunjia Qu与USC Viterbi和Keck医学院团队合作，开发了一种靶向难以触及的“癌症干细胞样细胞”的技术。这些细胞类型具有干细胞样能力，包括自我更新，这使它们成为肿瘤生长、耐药和癌症复发的关键驱动因素。

免疫攻击的柔软屏障

CAR T细胞疗法是一种癌症治疗方法，其中T细胞——一种白细胞——从患者体内取出，并赋予一种独特的嵌合抗原受体（CAR）。CAR与癌细胞相关抗原结合，引导T细胞摧毁癌细胞。CAR T细胞疗法已彻底改变血液癌症的治疗，但在实体瘤中表现不佳。

Wang实验室团队证明了肿瘤物理微环境对CAR T细胞成功的关键作用，尤其是当该微环境柔软时。

“这是该领域一个相对较新的发现——柔软环境可使癌细胞更不容易被CAR-T细胞疗法和其他方法杀死，”Wang说。“柔软环境的癌细胞通常更倾向于变成干细胞样细胞，这也与对CAR-T疗法杀伤的耐药性一致。”

Qu说，这个问题就像试图刺穿某种胶状物，比如Jell-O或豆腐——材料柔软、有弹性，难以穿透。

“CAR T细胞通过抓住单个细胞、在其膜上打孔并向肿瘤细胞分泌细胞毒性分子来杀死肿瘤。当CAR T细胞进入时，它们能真正看到、抓住并杀死较硬的细胞，但它们忽略了较软的、像Jell-O一样的细胞，”Qu说。

“这些细胞很软，因此不容易被抓住，所以CAR T细胞杀死它们的效力较低，”Wang说。“Jenny本质上鉴定了这些柔软的、干细胞样肿瘤细胞中的机制，并利用这一理解和分子见解重新编程它们，使其表面产生更多可识别的标记。这使细胞更容易被CAR T细胞识别，因此它们被攻击和杀死的概率更高。”

用“黑匣子”条形码标记耐药软细胞

为应对这种免疫逃逸，研究团队首先需要一种方法来识别和追踪这些逃逸的软细胞。他们设计了一种称为Mechano-Recorder的基因工具，其作用就像细胞内的“黑匣子”。该工具记录细胞所经历的机械柔软度水平。研究人员发现，较软的癌细胞表现出显著更高的细胞内钙信号。

Mechano-Recorder将这种短暂的钙信号转换为稳定、持久的荧光信号，有效地用其机械经历为这些细胞打上条形码。

“记录部分是最令人兴奋的部分，”共同作者、USC眼科和生物医学工程助理教授Longwei Liu说。“就像你在某些时间点给癌细胞拍照，并记录信号用于诊断目的或开发治疗目的。”

团队随后使用该记录器证明，柔软环境特别促进记录器阳性细胞，这些细胞表现出干细胞样特征，包括与转移和缺氧相关的标记。

研究人员随后利用Mechano-Recorder的设计进行治疗作用，通过基因重编程该系统，将柔软、耐药细胞的信号转换为可靶向的信标，供免疫细胞攻击。

“我们试图做的是首先识别较软和较硬细胞之间的差异。然后我们重新编程较软的细胞，使其表达另一种合成抗原，”Qu说。

Qu及其同事将记录器中的荧光报告基因替换为CD19，这是一种临床验证的抗原，常用于血液癌症的CAR T细胞疗法。这一过程有效地向CAR T细胞广播“杀我”信号。

“当较软的细胞表达这种信号时，我们工程化的CD19 CAR T细胞会进来，只看到那些带有‘杀我’信号的细胞，然后它们就会攻击，”Qu说。

“在实体瘤中找到软肋是使免疫介导疗法成为现实的一个主要新方向，”共同作者、Keck医学院Walter A. Richter癌症讲席教授兼免疫学与免疫治疗学教授W. Martin Kast说。

对实体瘤的广泛影响

在乳腺癌细胞系、患者来源细胞和小鼠模型中进行测试后，这种重编程策略克服了柔软癌症干细胞样细胞的耐药性。结果表明，这些被重编程的肿瘤虽然更软，但表现出更高的T细胞浸润和增强的杀伤效力。

Wang补充说，Mechano-Recorder和细胞条形码系统在乳腺癌之外的癌症和许多其他疾病中具有广泛应用。

“同样的方法可以很容易地应用于或扩展到其他类型的实体瘤——基本上所有实体瘤，”Wang说。“在这项特定工作中，我们将柔软诱导的刺激转换为‘杀我’信号。但我们也可以对许多其他细胞信号做同样的事情。我们检测到的任何分子信号通路，都可以转换为‘杀我’信号或‘帮我’信号，取决于我们需要什么以及我们面对的是哪种疾病。”

团队已经在胶质母细胞瘤、胰腺癌和前列腺癌模型中测试了该方法。

Wang说，团队的最新工作建立了一个基本概念：理解癌细胞生物物理线索（如柔软度）的分子后果，使研究人员能够“窃取”分子信息，然后将其连接起来，以更有利于治疗的方式行事。

通过将肿瘤柔软性驱动的隐蔽性转化为明显的靶标，这项工作为改善免疫治疗结果开辟了新路径。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Fredrik N. Albach et al, Yunjia Qu et al, Identifying and reprogramming softness-driven cancer stem-like cells overcomes CAR-T cell resistance in solid tumours, Nature Biomedical Engineering (2026). DOI: 10.1038/s41551-026-01722-7.