Sci Transl Med：一粒抗癫痫老药如何抢在痴呆发生前拦住阿尔茨海默病？

阿尔茨海默病的治疗史几乎是一部“来得太晚”的遗憾史，当患者出现记忆衰退时，大脑早已发生不可逆的改变：神经元死去，突触消失，斑块沉积成片。过去二十年，无数药物在这一阶段败下阵来；但美国西北大学的科学家最近发现，解决问题的钥匙或许不在晚期，而在最早、最早的那一步—并且这把钥匙，已经在药柜里躺了几十年。

这篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Levetiracetam prevents Aβ production through SV2a-dependent modulation of APP processing in Alzheimer’s disease models”的研究报告中，研究人员首次精准定位了阿尔茨海默病毒性蛋白在大脑神经元内“诞生”的具体位置，并证实一种名为左乙拉西坦的老牌抗癫痫药可以在蛋白形成之前就切断整条生产线。

阿尔茨海默病的核心病理特征是β-淀粉样蛋白沉积，其中Aβ42毒性最强、最易聚集，这些肽段来自淀粉样前体蛋白的异常切割，但APP本身是神经元正常工作必需的蛋白，问题不在于它存在，而在于它走错了路。研究人员发现，这条错路始于突触囊泡—神经元用来传递信号的小囊泡，每一条思想、记忆、动作都依赖它们循环工作。正是在这个循环中，APP被带入囊泡内部并遭遇切割酶从而生成Aβ42。研究者使用APP基因敲入小鼠模型发现，在病理状态下，本该被降解的蛋白片段和Aβ42一起堆积在突触囊泡腔内形成最早的“垃圾站”。

而左乙拉西坦的作用恰如在这条流水线上按了一下暂停键，药物靶向突触囊泡蛋白SV2A，当左乙拉西坦与之结合，神经元回收囊泡组件的节奏被稍稍放慢，这一步延迟让APP有更多时间停留在细胞表面，转而走另一条代谢通路，即那条不产Aβ42的无害通路。稳定同位素标记实验证实，在活体动物中，左乙拉西坦确实减少了Aβ42的生成。研究人员还调取了美国国家阿尔茨海默病协调中心的临床数据，发现服用左乙拉西坦的患者从认知下降诊断到死亡的时间间隔明显更长。虽然效应量不算巨大（大约能延缓数年），但在这个几乎没有治愈手段的领域，这个数字足够让研究者看到方向。

这项研究还有一个极其重要的样本来源：唐氏综合征患者的脑组织。超过95%的唐氏综合征患者会在40岁左右发展为阿尔茨海默病，根本原因在于其多出的第21号染色体正好携带APP基因。研究者获得了二三十岁意外去世的唐氏综合征患者脑组织，这些人尚未发病，但注定会发病。正是这个时间窗口，让科学家得以窥见阿尔茨海默病在人类大脑中最早、最原始的痕迹，结果与动物模型高度一致，即突触前蛋白异常堆积，发生在斑块形成之前，发生在神经元死亡之前，发生在痴呆症状之前。

研究人员这一阶段称为“阿尔茨海默病的悖论期”，即突触还没丢失，蛋白先堆起来了，这也意味着干预的时间窗或许远比我们想象的更早。研究者表示，理想的用药时机不是在轻度认知障碍阶段，甚至不是在淀粉样蛋白PET阳性阶段，而是在那之前十年、二十年。对于唐氏综合征患者而言，这可能意味着从青少年时期就开始预防性用药。

当然，这绝不意味着建议任何人自行服用左乙拉西坦，研究者明确指出，这款药并不完美，它在体内代谢极快，药效持续时间短；目前研究人员正在研发改良版本，他们希望在保留作用机制的前提下延长半衰期，使其真正适配预防性应用场景。

过去我们习惯把阿尔茨海默病视为“斑块病”或“缠结病”，药物研发也集中在如何清除已有沉积物上，而这项研究告诉我们，毒性蛋白的诞生地点很明确，时间窗口很宽裕，甚至有一种用了三十年的药物恰好能堵住这条产线；这不是终点，从发现机制到真正应用于高风险人群的预防还有大量工作要做，但至少这条路径第一次被清晰地勾勒出来。阿尔茨海默病之所以可怕，很大程度上是因为它来得悄无声息，等到我们察觉时早已完成布局，而这项研究给出的提示是，它并非没有早期信号，只是那些信号藏在突触囊泡里，藏在三十岁的唐氏综合征患者大脑里，藏在一条被我们走熟却从没细看过的代谢通路上。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

NALINI R. RAO,IVAN SANTIAGO-MARRERO,OLIVIA DEGULIS，et al. Levetiracetam prevents Aβ production through SV2a-dependent modulation of APP processing in Alzheimer’s disease models. Science Translational Medicine. DOI:10.1126/scitranslmed.adp3984.