Adv Sci：瞄准“修复细胞”！复旦大学董智慧等团队发现恢复成纤维细胞功能是治愈糖尿病足关键，COL16A1及其上游开关BRG1成新靶点

糖尿病足溃疡（DFU）是一种常见的长期糖尿病并发症，有序的愈合过程包括连续阶段，包括血栓形成、炎症招募、增殖组织修复以及细胞外基质（ECM）重塑，这些过程由上皮细胞、基质和免疫细胞之间的相互作用介导。与急性伤口不同，DFU无法进入正常愈合阶段，其原因是高血糖诱导的细胞功能障碍、神经缺血性损伤以及活性氧（ROS）蓄积引发的氧化应激这三大有害因素共同作用。

尽管目前临床上已有多种DFU治疗手段，但仍有23%的患者在确诊后12个月表现为持续性不愈合溃疡；在治疗干预后，1年和5年随访的复发率分别高达42%和65%。因此，阐明DFU伤口愈合的细胞与分子机制至关重要。

成纤维细胞是皮肤的主要细胞组成部分，参与多个伤口愈合阶段。在组织修复过程中，这些细胞被激活，迁移到伤口床，展现收缩性，并将ECM沉积到肉芽组织上，从而填补组织缺损并促进伤口闭合。

COL16A1属于纤维相关间断三螺旋胶原（FACIT）家族，是结缔组织中的一种次要胶原蛋白。在皮肤中，COL16A1主要由真皮成纤维细胞、平滑肌细胞和树突状细胞合成，且主要定位于真皮表皮连接部和真皮浅层，而非真皮深层。目前对COL16A1表达调控的认识仍较为有限，仅有少数研究报道TGFβ2可上调真皮成纤维细胞中COL16A1的mRNA水平。既往研究提示，COL16A1可能作为皮肤微纤维结构中的一种结构成分，潜在地稳定微纤维与其他基质成分之间的相互作用。然而，COL16A1在伤口愈合过程中的作用仍不明确。

Brahma相关基因1（BRG1，由SMARCA4编码）是SWI/SNF染色质重塑复合物的核心酶学组分。它在调控染色质结构中发挥关键作用，最终介导转录的激活或抑制。该分子机制核心参与调控DNA修复、基因表达、氧化还原稳态以及细胞周期进程。

新近证据表明，BRG1可通过调控角质形成细胞的迁移动力学促进皮肤创面再上皮化。此外，BRG1可调控NF-κB募集，从而转录激活毛基质细胞中的Sonic Hedgehog信号，维持毛囊再生；该分子轴同时通过增强祖细胞活化来促进组织修复。目前尚不清楚BRG1是否调控COL16A1的表达。

 BRG1的促纤维化作用依赖于COL16A1（摘自Advanced Science）

本研究通过单细胞测序与转录组分析，鉴定出成纤维细胞中的COL16A1是DFU愈合的关键调控因子。通过体外与体内功能验证证实了其在伤口愈合中的作用。后续采用ChIP-qPCR等机制研究揭示了一条全新的BRG1-COL16A1调控轴：BRG1介导COL16A1转录上调，进而增强成纤维细胞功能活化并启动组织修复级联反应，为难治性糖尿病伤口愈合提供了新的治疗策略。