Adv Sci：南方医科大学汤颖等团队发现改善急性肾损伤潜在新策略

急性肾损伤（AKI）是慢性肾病的常见原因，但其根本的发病机制尚不明确，治疗选择有限。

2026年1月4日，南方医科大学汤颖、陈俊哲、香港中文大学蓝辉耀共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Annexin A13 Protects Against Acute Kidney Injury by Inactivating TGF-β/Smad3 Signaling”的研究论文。本研究发现，膜联蛋白 A13（ANXA13）在AKI中具有保护性。临床研究显示，AKI患者肾脏中ANXA13表达缺失；在缺血再灌注损伤（IRI）或顺铂诱导的小鼠AKI模型中，同样观察到肾脏ANXA13表达下调，且这一现象与患者血清ANXA13水平降低、尿液ANXA13水平升高相关。功能上过表达ANXA13可缓解IRI及顺铂诱导的AKI，而沉默ANXA13则会加重病情。

肾小管上皮细胞特异性Anxa13敲除小鼠的实验进一步证实，敲除肾小管Anxa13基因会显著加剧IRI及顺铂诱导的AKI。机制研究发现，ANXA13可直接结合转化生长因子β受体1（TGF-βR1）的胞内结构域，并抑制其磷酸化；这一过程可使Smad3信号通路失活，进而通过p21依赖性G1期细胞周期阻滞，阻断Smad3介导的肾小管上皮细胞凋亡。此外，本研究还发现ANXA13的表达受TGF-β/Smad3信号通路负向调控，Smad3可结合ANXA13基因的3'非翻译区（3ʹUTR）并抑制其转录，这一结论在Smad3敲除小鼠模型中得到验证。综上，ANXA13对AKI具有肾脏保护作用，其通过靶向调控TGF-β/Smad3信号通路，有望成为治疗AKI的新型药物靶点。

急性肾损伤（AKI）是一种常见的临床综合征，表现为突然肾功能丧失和急性小管坏死。AKI患者若肾功能未能完全恢复，会显著促进慢性肾脏病（CKD）的进展。然而，AKI的潜在发病机制目前仍知之甚少，且缺乏有效的治疗手段。因此，亟待深入阐明AKI的分子机制，这也是研发AKI有效治疗方案的首要前提。

脊椎动物膜联蛋白超家族（ANXAs）包含ANXA1~ANXA11 及 ANXA13，家族成员均为进化保守蛋白，具有结构一致的核心结构域和序列独特的N 端结构域。研究表明，膜联蛋白参与调控细胞膜转运、细胞内信号传导等多种细胞功能。多数膜联蛋白在机体各组织中广泛表达，但ANXA13 的表达仅限于肠道和肾脏细胞。已有研究证实，ANXA1和 ANXA2在 AKI 及肾纤维化进程中具有肾脏保护作用

ANXA13 作为膜联蛋白超家族的创始成员，是该家族进化保守特性的原型，尽管有体外实验报道其参与癌细胞的侵袭和迁移，但它在AKI 中的作用仍有待探究。

TGF-β/Smad3信号在AKI中发挥致病作用，抑制细胞增殖并触发管状上皮细胞（TEC）死亡，并增加炎症和氧化应激。Smad3与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21/p27的启动子相互作用，通过G1细胞周期停止导致AKI肾脏的TEC死亡，这种过程可通过遗传缺失或药物抑制Smad3来阻断。然而，ANXA13与肾脏疾病中TGF-β信号之间的关系仍不明确。

ANXA13在体内和体外均通过Smad3依赖机制被IRI和TGF-1下调（摘自Advanced Science）

本研究首先考察了患者和小鼠肾脏中ANXA13的表达。随后，研究通过过度表达ANXA13或在肾小管中条件性敲除Anxa13，确定了ANXA13在AKI中的功能作用。最后通过体内和体外实验，探究了 AKI 中 ANXA13 通过调控 TGF-β/Smad3 信号通路发挥保护作用的具体机制。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202504356