Cell：一种新的tau分子图谱使神经退行性疾病的精确诊断和药物靶向成为可能

Tau蛋白聚集是超过20种神经退行性疾病（统称为“tau蛋白病”）的共同特征。波士顿儿童医院领导的一项新研究挑战了当前诊断和治疗这些tau蛋白病的“一刀切”方法。该研究发表在《细胞》期刊上。

由资深作者Judith A. Steen博士和Hanno Steen博士领导，并由共同第一作者Mukesh Kumar博士、Christoph N. Schlaffner博士、Tang Shaojun博士和Maaike A. Beuvink执行的研究团队，分析了来自203名患者的脑组织，这些患者涵盖多种tau蛋白病，包括阿尔茨海默病和慢性创伤性脑病（CTE）。他们使用了一种名为FLEXITau的新型质谱工具，该工具能够对病理性的tau蛋白种类进行绝对定量，测量疾病相关化学修饰的身份和丰度。

该研究建立在之前关于阿尔茨海默病的工作基础上，当时Steen团队研究了疾病进展，并发现tau蛋白的化学性质会随着疾病发展而改变，其中p217 Tau修饰被列为阿尔茨海默病最准确的诊断标志。p217目前已是FDA批准的阿尔茨海默病诊断标志物。

“我们首次能够告诉诊断试剂和药物开发者，在tau蛋白病中应该靶向哪些翻译后修饰，它们在蛋白质上的位置，以及它们在每种疾病中的丰度如何。”波士顿儿童医院神经蛋白质组学实验室主任Steen说。“我们现在拥有一张精确的分子路线图，而不再是猜测哪些tau蛋白形式重要。”

虽然冷冻电镜已经揭示了疾病特异性的tau蛋白结构（包括Steen实验室早期的相关工作），但tau蛋白的化学组成——其翻译后修饰和切割事件——在很大程度上仍然未知。研究人员使用FLEXITau，在tau蛋白上识别出了145个翻译后修饰和195个切割位点。随后，机器学习模型根据量化的化学变化，对最能区分每种疾病的分子特征进行了排序。

“机器学习分析根据修饰对疾病的重要性进行排序。”Steen说。“这为诊断和药物开发提供了一个优先列表——即最重要的修饰。机器学习和其他人工智能工具需要高质量的数据和标准，而这种名为FLEXIQuant的方法可以标准化测量任何感兴趣的蛋白质，无论是在神经退行性疾病还是癌症领域。”

“了解一个分子靶标的存在量对于诊断或药物设计至关重要。”Steen说。“如果一个修饰罕见或丰度低，它就不是一个可行的靶标。FLEXIQuant为我们提供了建模剂量、药代动力学和治疗可行性所需的定量数据。”

研究结果表明，不同的酶“写入”和“擦除”通路驱动了不同疾病中的tau蛋白病理。“化学特征反映了特定的酶活性。”Steen指出。“这为靶向产生疾病特异性tau蛋白形式的酶开辟了新途径。”

该图谱在一个独立队列中得到验证，为tau蛋白介导的神经退行性疾病的精准诊断、成像和治疗奠定了基础。所开发的FLEXIQuant平台可以扩展到神经退行性疾病中的其他蛋白质，例如帕金森病中的α-突触核蛋白或ALS中的TDP43，或其他疾病中任何感兴趣的蛋白质。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Mukesh Kumar et al, Molecular features of human pathological tau distinguish tauopathy-associated dementias, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.036.