癌症转移为何“越传越凶”？ Cell Rep：癌细胞迁移留“胶原轨迹”，微小RNA催生更多“侵略兵”

提到癌症转移，很多人都会心生畏惧，它不仅是癌症治疗的难点，更是导致患者预后不佳的关键。在女性高发的乳腺癌中，肿瘤细胞的侵袭转移往往与肿瘤微环境的变化密切相关，而胶原蛋白作为微环境中的重要成员，一直被认为是癌细胞扩散的帮凶。近日，Cell Rep刊登的一项研究揭开了癌细胞间传递侵袭能力的神秘机制，为理解癌症转移提供了全新视角。

研究团队观察到，乳腺癌细胞在I型胶原蛋白基质中迁移时，会在迁移路径上留下附着于胶原纤维的膜碎片结构，并将其命名为胶原轨迹。这些轨迹含有膜受体DDR1（盘状结构域受体1），形态呈异质囊泡状，平均直径在50±30纳米左右，无论在2D培养环境还是3D胶原凝胶中都能形成。细胞迁移是胶原轨迹形成的必要条件，而胶原纤维与DDR1、β1整合素等受体的相互作用，以及胶原交联程度的增加，会显著促进其形成；反之，抗纤维化药物则会抑制其生成。

图1：乳腺癌细胞迁移过程中，含DDR1的膜囊泡沉积在胶原纤维上

进一步研究显示，多种乳腺细胞均可形成胶原轨迹，包括非侵袭性癌细胞MCF-7、原发乳腺癌细胞等。即便是非致瘤细胞，在过表达DDR1后也能获得形成胶原轨迹的能力，这证实DDR1在轨迹形成中起到重要作用，但并非唯一必要条件。

图2：原发癌细胞可形成胶原轨迹且在三维环境中存在

蛋白质组学分析表明，胶原轨迹具有独特的蛋白组成。它不含外泌体标志物CD63、CD9以及迁移小体标志物TSPAN4，却富集DDR1、β1整合素、黏着斑相关蛋白及膜修复相关蛋白ANXA1、ANXA2，与已知的细胞外囊泡存在显著差异。

图3：胶原纤维与DDR1/整合素的相互作用促进胶原轨迹形成

核酸分析进一步发现，胶原轨迹中含有32种显著富集的mRNA和70种高表达的微小RNA。其中，miR-23a、let-7f-5p等7种微小RNA在重复实验中均持续上调。这些核酸分子涉及肿瘤微环境重塑、上皮间质转化、细胞迁移等关键通路，提示胶原轨迹具备传递遗传信息的功能。

图4：胶原轨迹包含mRNA和微小RNA

功能验证显示，非侵袭性乳腺癌细胞MCF-7能够有效内化胶原轨迹。内化后，MCF-7细胞的基因表达谱发生显著改变，817个基因上调、53个基因下调，核心富集于趋化、细胞外基质组织、迁移等通路，呈现部分上皮间质转化特征。其中，波形蛋白、ZEB1等间质标志物表达升高，同时细胞获得显著增强的细胞外基质降解能力和迁移能力，且这一过程依赖基质金属蛋白酶的活性。

图5：胶原轨迹内化诱导受体细胞发生部分上皮间质转化并获得侵袭表型

为明确关键调控分子，研究团队抑制了胶原轨迹中7种核心微小RNA的功能。结果显示，受体细胞的间质标志物表达和基质降解能力均显著降低；而通过Triton和RNase破坏胶原轨迹的结构或降解其内容物后，其诱导侵袭性的作用被完全阻断，这证实微小RNA是胶原轨迹传递侵袭特性的核心媒介。

这项研究首次明确，胶原轨迹是癌细胞间局部通讯的全新形式。癌细胞迁移时留下的胶原结合膜碎片，以微小RNA为核心功能分子，能够被周围的非侵袭性癌细胞内化并重塑其表型，最终推动肿瘤的侵袭和转移。这一发现不仅丰富了癌症转移的分子机制网络，更提供了全新的干预方向：通过抑制胶原轨迹的形成、阻断其内化，或靶向其所含的关键微小RNA，有望切断癌细胞间侵袭特性的传递，为临床抑制癌症转移、改善患者预后开辟新的路径。未来，随着对这一机制的深入探索，或许能开发出针对癌症转移的新型治疗策略，为癌症患者带来新的希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Rouyer L, Normand L, Richard E, et al. Cancer cells transfer invasive properties through microRNAs contained in collagen tracks. Cell Rep. Published online December 10, 2025. doi:10.1016/j.celrep.2025.116725