Nat Communi：南京农业大学李昱辰团队发现病毒用外囊泡远程废掉巨噬，助肠道免疫逃逸

流感病毒、冠状病毒等病毒性病原体反复出现，尽管疫苗、干扰素疗法与抗病毒药物的研发进展降低了病毒感染的发病率与死亡率，但病毒清除延迟、排毒周期延长、继发感染等长期存在的难题仍给临床诊疗带来巨大挑战。

越来越多临床与实验证据表明，上述治疗短板根源在于病毒能够逃逸机体免疫识别，并在感染最早期抑制黏膜免疫。因此，解析黏膜免疫抑制的相关机制至关重要：一方面有助于阐明病毒免疫逃逸的分子基础及其引发的临床后果；另一方面也能突破现有治疗瓶颈，为新一代抗病毒策略的研发提供理论依据。

病毒感染通常起始于呼吸道或肠道黏膜上皮。上皮细胞作为机体第一道防线，可通过RIG-I样受体、Toll样受体等模式识别受体（PRRs）识别病原体相关分子模式（PAMPs），启动级联信号反应，诱导Ⅰ/Ⅲ型干扰素及促炎介质产生。

这类免疫应答会形成局部信号梯度，招募淋巴细胞、巨噬细胞与树突状细胞清除病原体，并启动适应性免疫应答。因此，以往针对黏膜免疫抑制的研究大多聚焦于干扰素通路与炎症信号通路。但现有大量证据表明，仅激活这类经典免疫通路不足以实现有效抗病毒。综上可见，干扰素与炎症信号通路虽不可或缺，但无法完整体现黏膜免疫的全部防御功能。

造成这一矛盾现象的核心在于黏膜组织本身：黏膜是由多种细胞谱系共同构成的复杂屏障，其免疫稳态并非由单一细胞或孤立信号通路决定，而是依赖上皮细胞与免疫细胞间动态的相互作用。

已有研究说明：黏膜免疫抑制并非单一信号通路缺陷所致，而是多种细胞协同发生信号重编程的综合结果。未来研究需跳出单一细胞、单一通路的研究视角，聚焦多细胞网络间的动态交互作用，阐释病毒抑制黏膜免疫、实现免疫逃逸的完整机制。

猪流行性腹泻病毒（PEDV）属于α冠状病毒属肠道猪冠状病毒，PEDV防控的一大难点是其致病性具有日龄依赖性：新生仔猪感染后会发生急性肠道疾病，病死率几乎达100%；而日龄较大的猪只多呈亚临床感染，且病毒排毒周期长，持续维持病毒传播循环。

两种截然不同的感染结局均与病毒诱导的肠道免疫抑制密切相关，但现有机制研究大多采用异源体外细胞体系，且仅聚焦病毒复制高峰期，无法还原体内感染过程中动态变化的免疫调控网络。

图形摘要（摘自Nature Communications ）

本研究构建仔猪体内感染模型，结合单细胞RNA测序技术解析机体针对PEDV的肠道黏膜免疫应答。研究证实：PEDV可强烈激活肠道上皮细胞内干扰素与炎症信号通路，并促进上皮细胞与黏膜免疫细胞间的信号交流；但固有层免疫细胞的效应功能显著受抑，包括迁移、吞噬与抗原提呈能力下降。

此外，PEDV感染可促使肠道上皮细胞释放宿主源小细胞外囊泡（sEVs），这类囊泡携带免疫调控物质作用于巨噬细胞，进而损伤巨噬细胞的迁移与吞噬功能。综上，本研究证实PEDV诱导上皮细胞释放的sEVs可作为囊泡类介质，介导肠道感染过程中的黏膜免疫功能紊乱。

本研究将sEVs携带的非编码RNA与巨噬细胞迁移、吞噬功能受损相关联，揭示了PEDV肠道致病过程的免疫学机制，同时筛选出若干囊泡相关宿主信号通路，为后续恢复巨噬细胞介导的黏膜免疫功能提供潜在研究靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-77854-w