Cell子刊：造血衰老的“祖细胞调节阀”——同济大学余勇等发现Bcl11a一手按住髓系、一手拉开淋巴系

衰老造血呈现进行性髓系偏移与淋巴生成受损，进而诱发年龄相关血液疾病。

2026年7月20日，同济大学余勇、上海市农业科学院王翠共同通讯在Cell Reports在线发表题为“Bcl11a orchestrates multilineage integrity in aging hematopoiesis by regulating multipotent progenitor fate decisions”的研究论文。本研究证实多能祖细胞（MPPs）介导该谱系失衡。衰老过程中髓系偏向型MPP3细胞数量扩增，同时MPP4的淋巴分化潜能发生功能性衰减，共同促使造血输出向髓系谱系倾斜。

研究发现Bcl11a是调控MPP命运的剂量敏感性因子：Bcl11a通过抑制Fer阻止MPP3发生过早髓系分化，同时激活Irf8-Ebf1轴启动淋巴谱系定向分化。自发育阶段持续上调Bcl11a可使机体至老年阶段仍维持均衡的谱系分化输出，逆转衰老相关转录组改变，并恢复多系造血重建能力。上述研究表明，Bcl11a是衰老过程中维持祖细胞功能完整性的关键分子保护因子；同时提示MPPs作为重要细胞枢纽，转录调控在此决定细胞谱系命运。

衰老具有一个特征性现象：造血干细胞（HSC）库呈现矛盾性扩增，但该扩增伴随HSC功能显著衰退，包括自我更新能力受损、基因组不稳定性升高以及进行性免疫衰老。现有研究提示，HSC内在缺陷与骨髓（BM）微环境的外在改变均参与该过程，但衰老重塑造血干祖细胞池、调控谱系命运决定的精确机制尚未完全阐明。

衰老造成造血系统剧烈重塑，最典型特征是谱系定向分化持续性地由淋巴谱系向髓系谱系偏移。早期功能研究证实，衰老造血功能衰退并非源于单个HSC功能改变，而是干细胞池内部克隆组成发生变化；不同谱系偏向型克隆会随时间发生选择性扩增或缩减。这种重构表现为HSC占比随年龄升高、分化显著偏向髓系，同时淋巴生成水平下降。近期研究进一步完善该理论：衰老过程中会出现血小板偏向型HSC亚群，该特征在哺乳动物中进化保守。机制层面，衰老状态下淋巴发育受损可由HSC解偶联现象解释：衰老HSC对下游造血的贡献能力下降。髓系细胞群可依靠下游祖细胞代偿性分化维持部分生成水平，而淋巴谱系持续依赖HSC来源的细胞供给，因此发生选择性耗竭。综上，上述研究表明衰老通过克隆组成改变以及层级解偶联两种方式改变HSC数量与谱系分化潜能。

多项近期研究指出，多能祖细胞（MPPs）是终身造血的关键执行节点。与HSCs不同，MPPs不具备长期自我更新能力，但能够高效维持稳态造血与应激造血。在MPP各亚群中，髓系偏向型MPP3与淋巴偏向型MPP4对谱系定向分化、维持髓系与淋巴生成平衡至关重要。衰老通过HSC克隆重构与造血层级解偶联剧烈打破上述平衡，因此MPP功能紊乱很可能是造血衰老中一个核心但尚未被充分研究的环节。系统探究衰老进程中MPP3与MPP4的功能及分子特征演变十分必要。然而，调控造血衰老过程中MPP生物学行为的转录调控网络尚不清晰。

转录因子Bcl11a属于Krüppel相关C2H2锌指蛋白，广泛表达于造血层级细胞中，涵盖HSCs、多能祖细胞直至淋巴定向祖细胞；现已证实其是调控干祖细胞命运、具有剂量依赖性的核心调控因子。在HSCs中，Bcl11a通过细胞自主性抑制炎症信号维持静息状态，保护长期自我更新能力。除维持HSC稳态外，Bcl11a是淋巴发育不可或缺的分子：条件性敲除Bcl11a会严重抑制B细胞、T细胞、NK细胞生成，但髓系细胞生成不受明显影响。Bcl11a在淋巴启动祖细胞与早期淋巴前体细胞高表达，定位于决定淋巴分化潜能建立的关键命运抉择节点。以上结果提示，Bcl11a如同分子变阻器，不仅在HSC层面调控谱系分化，同样作用于执行淋巴-髓系命运抉择的多能祖细胞群体。

图形摘要（图源自Cell Reports ）

尽管已有上述进展，衰老进程中Bcl11a如何调控MPP亚群构成，尤其是MPP3与MPP4之间的平衡，目前完全未知。Bcl11a在MPPs中的表达水平与HSCs相近，并且依靠剂量敏感性调控淋巴谱系生成；但Bcl11a是否同样调控祖细胞的髓系分化命运尚不明确。研究提出假说：Bcl11a可作为维持祖细胞特征的关键保护因子，协调各谱系生成，阻止衰老诱发的谱系失衡。鉴于这类祖细胞决定造血谱系输出，并且随年龄发生显著功能重塑，阐明Bcl11a在MPP命运定向中的作用具有重要意义。解析相关机制有助于深化对造血衰老的认知，并有望为老年阶段维持机体免疫功能提供干预思路。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117716