IF=81！巨噬细胞锌“滞留”而非“缺乏”：浙江大学王福俤/闵军霞破解脂肪肝代谢新密码

代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）已影响全球超过四分之一成年人，但从单纯脂肪肝到脂肪性肝炎（MASH）乃至肝硬化的进展机制，至今仍有大片未解之地。

锌是维持机体稳态的必需微量元素，既往研究多聚焦于MASLD患者血清锌水平降低这一现象，简单将锌视为“缺乏”状态。然而，这种宏观认知掩盖了微观层面的关键真相。

2026年8月25日，浙江大学王福俤及闵军霞合作在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表题为Zinc accumulation in macrophages exacerbates metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease progression的研究论文。

该研究团队利用人类临床样本及多种小鼠模型，揭开了锌代谢的“悖论”本质：血清和肝脏锌水平降低的同时，肝内巨噬细胞中的锌水平反而异常升高。这种“巨噬细胞锌滞留”现象，恰似感染期间的铁稳态变化，是驱动MASLD的关键事件。

巨噬细胞锌滞留：致病链条的起点

在1069名MASLD患者队列中，血清锌水平与疾病严重程度显著负相关。为模拟巨噬细胞内锌积累，研究者构建了Slc30a1（编码锌外排蛋白）巨噬细胞特异性敲除小鼠。这些cKO小鼠确实重现了人类MASLD的病理特征——肝内巨噬细胞锌蓄积引发内质网应激，激活Ire1α-Xbp1s通路。

Xbp1s作为关键转录因子，一方面促进巨噬细胞分泌IL-1β，改变肝细胞脂质代谢；另一方面增强巨噬细胞向肝细胞的直接脂质转运，协同加速肝细胞脂肪堆积，推动MASLD向MASH和纤维化进展。

患有MASLD的人类和小鼠血清锌含量较低，而肝内巨噬细胞中锌沉积的小鼠则表现出更严重的代谢功能障碍相关脂肪肝表型（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

多策略干预逆转已形成的病变

研究者在临床前模型中测试了多种干预方案，均取得显著逆转效果：

1.锌螯合剂：直接清除巨噬细胞内过多锌离子

2.Ire1α抑制剂：（4μ8C和STF-083010）阻断内质网应激下游信号

3.临床获批的抗IL-1β抗体：中和关键炎症因子

这些策略均有效减轻了已形成的脂肪变性、炎症和纤维化，证明靶向这一通路不仅能预防，更能逆转疾病进程。

需要客观指出的是：该研究虽然基于1069人的临床队列与多种小鼠模型，但目前仍属临床前机制验证阶段。锌螯合剂全身用药可能干扰其他组织和器官的锌依赖酶功能；抗IL-1β抗体（如卡那单抗）虽有临床应用基础，但在MASLD中的长期安全性、肝内巨噬细胞靶向特异性仍需大型随机对照试验严格评估。

此外，MASLD发病机制高度异质，锌滞留轴是否在所有患者亚群中均居主导地位，以及其与遗传背景、肠道菌群等因素的交互，仍有待明确。目前FDA仅批准两款MASH药物，临床仍以生活方式干预为主要基石，靶向锌代谢的干预策略距离临床落地尚有相当距离。

但该研究的真正价值在于：它彻底更新了对锌与脂肪肝关系的理解——锌并非简单的“缺乏”或“过多”，而是存在细胞类型的特异性分配失衡，这为精准抗炎与代谢调控提供了全新的治疗窗口和可监测的生物标志物（血清锌/巨噬细胞锌比值）。

总而言之，这项研究在代谢性肝病与金属生物学交叉领域具有重要意义：它首次系统定义了“巨噬细胞锌滞留”这一全新致病机制，串联起金属离子稳态、内质网应激、炎性分泌与脂质转运的完整网络。

正如研究者所言，靶向巨噬细胞锌稳态可改善MASLD的进展，为这种影响全球超10亿人的高发疾病开辟了一条极具转化潜力的新治疗途径——未来或许可通过检测单核细胞锌含量筛选高危人群，并运用锌螯合联合免疫调节的精准方案，在疾病早期可逆阶段实现真正的“逆转”。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02816-z