Nat Med：一种新确定的生物标志物有望加快预防HIV-1感染的疫苗开发

广泛中和抗体（bnAb）的定义是它们能够中和多种遗传上不同的病毒毒株。在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学和弗雷德-哈钦森癌症中心等研究机构的研究人员确定了一种新的生物标志物，它似乎可以有效地作为替代终点，可靠地预测广泛中和单克隆抗体防止HIV-1（导致艾滋病的最常见病毒类型）感染的能力。相关研究结果于2022年8月22日在线发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“Neutralization titer biomarker for antibody-mediated prevention of HIV-1 acquisition”。

这项新研究的结果建立在2021年3月发表的概念验证性抗体介导预防（Antibody Mediated Prevention, AMP）临床试验的基础上，该临床试验显示一种名为VRC01的bnAb能有效防止某些---但不是所有--HIV毒株的感染。在进行研究的地区---撒哈拉以南非洲、美国和南美---流行的70%的HIV毒株对VRC01有抵抗力，而且最初的报告还已指出，在整体预防HIV感染方面，VRC01组和安慰剂组之间没有统计学差异。

论文通讯作者兼论文共同第一作者、弗雷德-哈钦森癌症中心的Peter Gilbert博士说，“单一的HIV-1广泛中和单克隆抗体，如VRC01，将不足以提供对HIV-1感染的高度保护，因为许多HIV-1毒株具有抵抗性。因此，将需要bnAb混合物，尽管这些抗体有丰富的开发渠道，但我们首先需要一种生物标志物，使我们能够比较不同的bnAb混合物，并选择最佳候选混合物进行疗效试验。”

Gilbert博士和论文共同第一作者Yunda Huang博士都是弗雷德-哈钦森癌症中心HIV疫苗临床试验网络（HIV Vaccine Trials Network, HVRT）的研究人员。这项新研究是与来自位于美国北卡罗来纳州德汉姆市的家庭健康国际组织（FHI360）的HIV预防临床试验网络（HIV Prevention Trials Network, HPTN）的合作者一起进行的。

Gilbert说，一种有用的生物标志物也必须被验证为替代终点，以可靠地预测HIV-1 bnAb混合物的预防功效水平。这将允许加快批准不同的HIV-1 bnAb混合物，而不需要长期和昂贵的疗效临床试验。根据这项新研究的结果，这种新确定的生物标志物---PT80---似乎符合这些要求，它可以预测bnAb受者的血液样品在特定时间对特定病毒的80%中和抗体滴度。

论文共同作者、HVTN领导运营中心首席研究员Lawrence Corey博士说，“换句话说，PT80定量确定了血液样本中的bnAb在特定时间点对特定HIV-1病毒毒株的‘杀伤力’。我们的研究表明，PT80很可能成为未来单克隆抗体研究中热门的生物标志物和替代终点。”

HVTN和HPTN期望利用这些研究结果来规划和寻求批准AMP临床试验之后的大规模疗效研究。

论文共同作者、北卡罗来纳大学教堂山分校全球健康与传染病研究所主任Myron Cohen博士说，“这项新研究试图为这种特定的HIV-1 bnAb---VRC01---提供PT80生物标志物的验证数据，但我们的团队将进一步研究这种生物标志物对非VRC01 bnAb混合物的验证。我们的优先事项之一是研究新型候选HIV-1疫苗方案，通过反复完善，将确定那些至少在接种后6至12个月内能够诱导抗体广泛中和大多数HIV-1毒株的方案。这项新研究预测，这样的疫苗将有效预防HIV-1的感染。”

在关于AMP临床试验的早期研究中，一种叫做IC80的生物标志物能够测量暴露的HIV病毒对这项临床试验中给送的VRC01的易感性。这项临床试验是在有传染性HIV-1毒株的试管中进行的。但IC80不包含关于受试者血液样品中bnAb数量的信息。PT80允许分析随着时间的推移而测量的bnAb浓度。

这项新研究的主要结果如下：

（1）将HVRN/HPTN使用PT80作为HIV-1 bnAb混合物的1期临床研究的主要研究终点，用于排名和选择bnAb方案。

（2）在两种不同的情况---1）撒哈拉以南非洲女性在C型HIV-1流行的情况下以及2）秘鲁、巴西、瑞士和美国的男男性行为者和变性人在B型HIV-1流行的情况下---下，PT80生物标志物显示了类似的结果，这些结果在两个研究人群和病毒群体中的重现加强了这种生物标志物的可普遍使用。

（3）针对非人灵长类动物研究的部分验证结果显示，PT80生物标志物与预防疗效存在关联性，在AMP临床试验中VRC01受试者与病毒挑战模型中bnAb的非人灵长类受试者有相似的方式。这表明以前对VRC01和其他bnAb的非人灵长类研究没有过度承诺在AMP疗效试验中用VRC01可以达到何种保护水平。

（4）证实了PT80是中和抗体滴度的一种非常好的预测指标。中和抗体滴度已被成功地用作批准和使用针对许多不同病原体的疫苗的替代终点。通过由美国国家过敏与传染病研究所（NIAID）赞助的COVID-19预防网络，HVTN科学家们已证实，在已经分析过的所有五项COVID-19疫苗疗效试验中，中和抗体滴度被支持为患上有症状的COVID-19的有用替代终点。他们预计，这项新研究中开发的PT80在HIV-1预防领域将有类似的效用。

图片来自Nature Medicine, 2022, doi:10.1038/s41591-022-01953-6。

Huang说，“我们的建模预测，目前可用的三联HIV-1 bnAb混合物，每4至6个月给送一次，将有大约90%的高预防效果，一旦在疗效试验中得到验证，就有希望作为HIV-1预防的新模式获得监管部门的批准。社区普遍赞成HIV预防方案的多样性，认识到一种方案并不适合所有人。例如，由于安全和副作用方面的潜在优势，一些人喜欢使用bnAb而不是基于抗逆转录病毒的预防措施，比如暴露前预防（PrEP）。”

两项AMP临床研究（HVRN 704/HPTN 085和HVRN 703/HPTN 081）于2016年开启，成功招募了4623名参与者。这两项AMP研究由NIAID赞助，并由HVRN和HPTN联合开展。NIAID疫苗研究中心（VRC）于2010年从一名HIV感染者的血液中分离出了VRC01，随后为AMP研究制造了该抗体。2021年1月26日，在第四届国际艾滋病预防研究会议（HIVR4P）主办的新闻发布会上，首次报告了AMP研究的数据。NEJM期刊在2021年3月发表了这些结果（NEJM, 2021, doi:10.1056/NEJMoa2031738）。

全球每年仍有170多万例HIV新病例；自这一流行病开始以来，有超过7500万人感染了HIV，超过3200万人死于艾滋病相关疾病。对安全有效的预防性HIV疫苗和其他HIV预防技术的需求仍然像以往一样迫切。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Peter Gilbert et al. Neutralization titer biomarker for antibody-mediated prevention of HIV-1 acquisition. Nature Medicine, 2022, doi:10.1038/s41591-022-01953-6.