不吸烟也会患肺癌！Science发现EGFR T790M胚系突变使风险升高25倍，肺癌早筛或迎新靶点

肺癌长期被视为吸烟者的疾病，但临床上越来越多从不吸烟的人，尤其是亚洲女性，被诊断为肺癌。中国不吸烟女性肺癌发病率持续上升，EGFR突变在亚洲肺腺癌中极为常见，但绝大多数是体细胞突变，遗传性风险因素仍不清楚。

2026年9月17日，Science发表LoPiccolo等研究，基于超330万人遗传与健康数据，评估胚系EGFR T790M变异与肺癌风险，并追溯其在美国人群中的传播。这项研究首次在大规模人群中量化了该罕见胚系变异的风险。

在23andMe超1000万参与者中，641人携带T790M，频率约0.0000631。337万欧洲血统人群中，该变异与肺癌显著相关，OR 25.18，95%CI 13.5至46.78，P=1.9×10^-24。吸烟OR为3.79，T790M风险更高。从不吸烟者OR 61.70，曾吸烟者10.59，交互P=0.007。携带者肺癌中位诊断59.5岁，非携带者65岁。

图1 EGFR T790M变异的肺癌风险、遗传历史和人群分布

研究评估18种癌症，仅肺癌显著，其他17种无关联，非癌肺部疾病也无关联。多基因风险评分每标准差OR约1.20至1.21，但与T790M无交互，说明其风险基本独立于常见多基因背景。

美国携带频率约1/8920，南阿巴拉契亚约1/2078，田纳西和阿拉巴马交界最高。该变异在欧洲低频，随18世纪英国爱尔兰移民进入美国，19世纪早期在南阿巴拉契亚发生奠基者事件，内战后扩散至非洲裔、原住民、阿卡迪亚和法裔加拿大人群。

图2 EGFR T790M携带者的地理分布与遗传相关性

最近共同祖先估计显示，英国爱尔兰携带者约1707年，南方殖民地约1799年，非洲裔、阿卡迪亚和法裔加拿大、原住民约1920至1944年。携带者共享约11.76厘摩单倍型，主要见于英国爱尔兰血统和南方殖民地人群。未发现近期正选择证据，更符合奠基者效应和遗传漂变。

图3 各队列及南方殖民地携带者与其他EGFR T790M携带者队列的最近共同祖先时间估计

对中国而言，不吸烟肺癌的遗传背景更复杂。中国肺癌中EGFR体细胞突变常见，但多数为体细胞获得性突变，并非胚系遗传。除遗传因素外，厨房油烟、空气污染等环境暴露也可能参与。对有肺癌家族史、多灶性肺癌、肺结节，或年轻不吸烟女性患者，仍应关注家族聚集性，必要时遗传咨询和检测。

从不吸烟者肺癌并非无因可寻。胚系T790M是肺癌特异性高外显易感变异，在美国南部阿巴拉契亚人群中因奠基者效应富集。中国患者更需结合自身遗传和环境特点，识别真正的高风险人群。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

LoPiccolo J, Micheletti S, Shi J, et al. Germline EGFR T790M mutation and lung cancer risk. Science. 2026;393(6817):eaec0473. doi:10.1126/science.aec0473