多中心跨学科交叉创新成果！Cell Reports Medicine：工程化益生菌囊泡靶向诱导焦亡与训练免疫，增强免疫检查点阻断疗效

肝癌是全球范围内死亡率最高的恶性肿瘤之一，近年来免疫检查点抑制剂的应用虽显著改变了HCC的治疗格局，但总体疗效仍然有限，客观缓解率长期徘徊在30%以下。其根本原因在于肝癌特有的肿瘤免疫抑制微环境，表现为肿瘤抗原暴露不足、抗原呈递效率低下、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓源性抑制细胞富集，以及T细胞功能耗竭，使肝癌呈现出典型的“免疫冷肿瘤”特征。如何系统性打破这一免疫耐受状态，是当前肝癌免疫治疗亟需解决的核心科学与临床问题。

围绕这一关键挑战，由武汉大学汪付兵教授、武汉儿童医院袁纯辉教授、中国科学院过程工程研究所郑迪威教授领衔的跨学科研究团队，在国际权威期刊Cell Reports Medicine发表研究论文“Engineered Akkermansia muciniphila Vesicles for Targeted Pyroptosis and Trained Immunity to Enhance Immunotherapy in Hepatocellular Carcinoma ”，构建了一种全新的多功能免疫治疗平台——基于Akkermansia muciniphila来源细菌膜囊泡（BMVs）的超声响应型纳米体系（SMB）。该体系将声动力治疗、RNA干扰与免疫调控有机整合，旨在同时作用于抗肿瘤免疫反应的多个关键环节，从根本上重塑肝癌免疫微环境。

图1. 研究总体模式图

研究中，团队利用金属有机框架（MOF）作为声敏剂和siRNA载体，将PD-L1 siRNA高效负载于MOF结构中，并进一步包裹于Akkermansia muciniphila来源的BMVs内，构建出具有“核心–壳层”结构的SMB纳米颗粒。该体系可在肝癌组织中特异富集，在超声触发下，诱导肝癌细胞发生以NLRP3/Caspase-1/GSDMD通路为核心的焦亡，这一高度免疫原性的细胞死亡方式可同步释放肿瘤相关抗原和炎症信号，为后续免疫激活奠定基础。

图2. 超声下SMB在肿瘤微环境中诱导巨噬细胞的“训练免疫”

该研究进一步揭示，SMB诱导的焦亡信号可显著重塑肿瘤免疫微环境。焦亡释放的DNA及炎症介质激活肿瘤相关巨噬细胞中的cGAS-STING-IFN-I通路，促使原本免疫抑制性的TAMs发生“训练免疫”重编程，向具有强抗肿瘤活性的CXCL9+巨噬细胞亚群转化。该亚群不仅具备更强的抗原呈递能力，还可通过分泌CXCL9有效招募并激活CD8+细胞毒性T细胞，从而在肿瘤局部建立持续放大的免疫正反馈回路。

与此同时，SMB中递送的PD-L1 siRNA在活性氧作用下实现高效内涵体逃逸，从转录层面抑制肿瘤细胞PD-L1表达，显著缓解T细胞耗竭状态。焦亡诱导、训练免疫激活与免疫检查点阻断在同一体系中协同发生，使先天免疫与适应性免疫形成紧密衔接，构建出一个覆盖“抗原释放-抗原呈递-T细胞效应维持”的完整抗肿瘤免疫闭环。

图3. 超声下SMB将肿瘤相关巨噬细胞重编程为CXCL9+表型

在多种模型中，包括原位肝癌模型、原发性肝癌模型、患者来源异种移植模型（PDX）及肝癌类器官（PDO）模型，SMB均展现出显著的抑瘤效果，且SMB主要诱导肿瘤局部免疫激活，未引发明显的全身炎症反应或器官毒性，体现了良好的安全性和可控性。

总体而言，该研究提出了一种新型肝癌免疫治疗策略：以工程化Akkermansia muciniphila膜囊泡为载体，在超声可控条件下诱导肿瘤焦亡，驱动巨噬细胞训练免疫，并协同免疫检查点阻断，从而系统性重塑肝癌免疫抑制微环境，该策略为肝癌免疫治疗提供了新思路。

该研究成功构建的SMB平台，不仅验证了一种协同免疫治疗新策略，也展现出以“明星菌”Akkermansia muciniphila来源的细菌膜囊泡作为生物递送载体的应用潜力。该菌及其衍生物已被证实能在代谢、神经及肿瘤免疫等多领域中发挥调控作用。该工作在此基础上，通过工程化方法证实，该膜囊泡具备天然的免疫调节活性与良好的宿主相容性，能有效用于肝癌的协同免疫治疗，从而为基于Akkermansia muciniphila及其衍生物的临床转化奠定了基础。未来，该类载体有望在提升药物靶向效率、降低系统毒性及改善免疫治疗应答等方面，进一步拓展其应用价值。