献礼2026年！张锋团队强势再发Nature
来源：iNature 2025-12-19 15:59
这些发现强调了基于mRNA的系统性免疫调节策略的前景，并强调了旨在保持老年人免疫恢复力的干预措施的潜力。
衰老部分通过重塑T细胞库来侵蚀人体免疫力，导致对感染、恶性肿瘤和疫苗失败的脆弱性增加。恢复免疫功能的尝试只产生了适度的结果，并且受到毒性或缺乏临床可行性的限制。
2025年12月17日，麻省理工学院张锋团队在Nature 在线发表题为Transient hepatic reconstitution of trophic factors enhances aged immunity的研究论文，该研究表明，肝脏可以短暂地重新利用，以恢复年龄减少的免疫信号，并改善老年小鼠的T细胞功能。这些免疫线索是通过对幼龄和老年动物的中央和外周生态位进行多组学定位发现的，导致Notch和Fms样酪氨酸激酶3配体（FLT3L）途径以及白细胞介素-7 （IL-7）信号通路随着年龄的增长而下降。
将编码δ样配体1 （DLL1）、FLT3L和IL-7的mRNA递送至肝细胞，可扩大普通淋巴样祖细胞，促进新生胸腺生成，而不影响造血干细胞（HSC）组成，并在增强树突状细胞丰度和功能的同时补充T细胞。这些mRNA通过增加肿瘤特异性CD8+ 浸润和克隆多样性以及与免疫检查点阻断的协同作用，改善了多肽疫苗应答，恢复了老年小鼠的抗肿瘤免疫。这些作用在停止给药后是可逆的，并且不破坏自身耐受性，这与重组细胞因子治疗的炎症和自身免疫缺陷形成对比。
这些发现强调了基于mRNA的系统性免疫调节策略的前景，并强调了旨在保持老年人免疫恢复力的干预措施的潜力。
衰老对免疫系统有深远的影响，包括T细胞库，导致免疫弹性降低。人类和大多数其他哺乳动物这种衰退的核心是胸腺的退化。胸腺退化减少幼稚T细胞输出，收缩T细胞受体（TCR）库多样性，减弱原发反应，而外周T细胞产生功能失调状态，增加对感染、疫苗失败和癌症的易感性。
对抗免疫衰老的努力主要集中在通过激素、细胞因子、小分子和异直接调节造血来逆转胸腺退化。尽管这些策略为免疫老化提供了有价值的见解，但它们受到效应大小、毒性或临床可行性的限制。
DFI的免疫安全性评价（图源自Nature ）
该研究描述了一种在肝脏中重建胸腺源性因子以解决与年龄相关的免疫衰退的方法。该研究首先发现胸腺和外周血T细胞中的信号通路随着年龄的增长而下降。然后，研究人员使用脂质纳米颗粒（LNPs）将编码这些因子（DLL1， FLT3-L和IL-7）的mRNA递送到肝脏。
该研究发现，在疫苗接种和癌症免疫治疗模型中，这种方法显著改善了衰老小鼠的免疫反应，没有不良副作用或增加自身免疫的证据。这些结果突出了这种方法改善免疫功能的潜力，更广泛地说，利用肝脏作为一个短暂的“工厂”来补充随着年龄增长而下降的因子。
总之，这项研究表明，短暂地改变肝脏的用途来表达和分泌各种治疗性蛋白质可能是一种可推广的工程生理过程的方法。通过模仿肝脏内的特定信号龛或为全身循环分泌蛋白质来恢复体内平衡信号，这种策略有可能改善健康结果并解决广泛的人类疾病和病症。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09873-4
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