Nature：华人学者一作兼通讯！肝脏降胆固醇竟有‘隐藏开关’！——LRRC58调控CDO1泛素化降解主导半胱氨酸分解与胆汁代谢

代谢反应是由蛋白质和代谢物完成的。这些分子之间的调节通常是低亲和力的，或者不是基于直接的物理相互作用，这使得这些现象的研究具有挑战性。到目前为止，假设驱动的研究探索了个体蛋白质和代谢物之间的协调。最近，技术已经开发出来，可以在更大的范围内研究这些调节事件。大多数这些方法受到重组蛋白和/或纯代谢物的可用性的限制，并且在非天然条件下进行检查。

目前的方法不能捕捉到不基于个体代谢物和蛋白质之间直接物理相互作用的调节模式。这种形式的代谢调节在生物系统中很普遍，包括在体内通路水平上发生的功能关系。蛋白质对代谢过程的调节是生物学的基础，但尚未完全了解。

2025年9月17日，哈佛医学院Edward T. Chouchani及Haopeng Xiao共同通讯在Nature 在线发表题为Covariation MS uncovers a protein that controls cysteine catabolism的研究论文，该研究开发了一种基于质谱（MS）的方法，利用遗传多样性来确定活组织中285种代谢物和11,868种蛋白质之间的功能关系。该方法概述了由直接物理相互作用和局部代谢途径调节介导的蛋白质-代谢物功能关系，同时提名了3,542种先前未描述的关系。

MPCA鉴定LRRC58是亚牛磺酸和牛磺酸生成的负调节因子（图源自Nature ）

在此基础上，该研究确定了肝脏半胱氨酸利用和胆固醇处理的调节机制，该机制由特征不明确的蛋白LRRC58调节。

该研究发现LRRC58是E3泛素连接酶的底物适配器，介导CDO1的蛋白酶体降解，CDO1是半胱氨酸到牛磺酸的分解代谢分流的限速酶。半胱氨酸丰度调节LRRC58介导的CDO1降解，LRRC58的消耗足以稳定CDO1，从而驱动半胱氨酸消耗产生牛磺酸。牛磺酸在胆固醇处理中发挥核心作用，促进其从肝脏排出，该研究发现肝细胞中LRRC58的消耗增加了半胱氨酸流向牛磺酸并降低了小鼠的肝脏胆固醇。

总之，该研究揭示LRRC58控制半胱氨酸分解代谢的机制，体现了共变质谱（covariation MS）在识别蛋白质调节代谢过程模式方面的实用性。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09535-5