基因组越乱越危险？《Nature》发现，乳腺癌染色体“崩溃”只是表象，这90个基因才是真凶

一个基因就能代替整条染色体臂？CRISPR筛选揭示BLBC中CNA的真正“主角”大约90%的实体瘤存在非整倍体——整条染色体或染色体臂的得失。传统观点认为，这些大规模拷贝数改变（CNA）通过影响成百上千个基因的剂量来推动肿瘤发生。但一个关键问题悬而未决：在这些臂级改变中，到底哪几个基因是真正的“致癌司机”，哪些只是“乘客”？

2026年7月8日，加拿大西奈山医院Daniel Schramek团队在Nature 在线发表题为Aneuploidy selects for the acquisition of driver genes in breast cancer的研究论文，该研究开发了名为CRISPR-KOALA的高通量筛选方法，在基底样乳腺癌（BLBC）中给出了答案。

CRISPR-KOALA：双向筛选

研究团队在免疫功能正常的小鼠BLBC模型中，同时进行CRISPR敲除和CRISPR激活筛选。他们聚焦BLBC中最常见的十类人类染色体臂级改变，对3752个基因的同源小鼠基因进行了筛查。

结果鉴定出90个致癌驱动基因，其中绝大多数功能此前未知。这些基因调控MAPK、HIPPO、WNT等不同信号通路，反映了BLBC的高度异质性。

BLBCs由特定且高度重复的染色体数变异（CNAs）所定义，这些变异驱动肿瘤的发生（图源自Nature ）

单个基因可替代整条臂

最关键的发现是：操纵这些已鉴定的单个致癌驱动基因（激活或抑制），就可以在Trp53突变背景下克服对整条染色体臂CNA的依赖。换句话说，非整倍体促癌的核心可能不在于“剂量效应”，而在于少数关键基因的改变。

PLGRKT的机制

其中，位于9p染色体的PLGRKT被鉴定为强效致癌基因。它的促肿瘤活性与高度耐受应激的线粒体以及增强的活性氧清除能力相关。

意义

这项研究从根本上改变了我们对非整倍体如何促癌的理解——不是“人多力量大”，而是“关键人物说了算”。对BLBC（三阴性乳腺癌的主体）来说，这90个驱动基因为精准靶向提供了丰富的候选名单，尤其是PLGRKT的线粒体应激耐受机制，可能成为新的治疗突破口。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10752-9