Cell子刊：苏州大学齐兴梅/熊思东等团队合作发现免疫系统的“信号增强器”，激酶MARK2为干扰素通路装上“扩音器”和“自循环开关”

病毒感染显著增加了全球健康负担。天然免疫系统作为宿主防御的第一道防线，通过模式识别受体（PRRs）识别病毒组分，发挥关键作用，这类受体包括Toll样受体（TLRs）、视黄酸诱导基因I（RIG-I）样受体（RLRs）及胞内DNA感受器。这些受体可识别入侵病原体的特定病原相关分子模式（PAMPs），尤其是病毒核酸。

关键的细胞质传感器，包括RNA传感器RIG-I和黑色素瘤分化相关基因5（MDA5），以及DNA传感器环状GMP-AMP合成酶（cGAS），能够特异性识别病毒RNA和DNA。检测到核酸后PRR接头蛋白（TRIF、MAVS、STING）招募TBK1、IKKε等激酶启动下游信号级联反应。

该过程促使干扰素调节因子3（IRF3）发生磷酸化并激活，随后从胞质转位至细胞核，启动I型干扰素（IFN-I；IFN-α/β）表达。分泌的IFN 进一步激活相关通路，最终诱导干扰素刺激基因（ISGs）表达，使宿主细胞建立抗病毒状态。

鸟苷酸交换因子H1（GEF-H1）由Arhgef2基因编码，是一种微管相关蛋白（MAP），在多种细胞过程中发挥关键作用。除了结构作用外，GEF-H1还参与炎症性细胞因子的产生、细胞内分枝杆菌的消除以及巨噬细胞介导的抗病毒防御。GEF-H1的激活通过与TBK1的相互作用增强RLR信号传导，从而通过微管依赖机制促进巨噬细胞中IFN-β的诱导。其调控不仅限于微管结合，还涉及磷酸化依赖机制与动态蛋白质相互作用。

GEF-H1的RhoA特异性GEF活性可被微管亲和力调节激酶2（MARK2）介导的Ser886与Ser959位点磷酸化所抑制。本研究通过A549细胞免疫沉淀-质谱（IP-MS）实验，同样筛选到MARK2与GEF-H1存在相互作用。MARK2属于进化保守的KIN1/PAR-1/MARK丝氨酸/苏氨酸激酶家族，从酵母到人类，该家族对微管稳定性与细胞极性均至关重要。哺乳动物所有MARK家族成员（MARK1–4）均具有保守结构，这类激酶通过磷酸化TAU、MAP2、MAP4等关键微管相关蛋白调控微管动态，但其在病毒感染中的作用仍知之甚少。

图形摘要（摘自Cell Reports）

鉴于磷酸化依赖信号在抗病毒反应中的重要性，研究假设MARK2可能通过与GEF-H1相互作用调节先天免疫。为测试此结果，研究结合体外和体内方法，包括基于MS的相互作用组分析、报告基因分析、CRISPR-Cas9基因编辑、体外激酶检测、原代巨噬细胞和细胞系的病毒感染模型，以及RNA和DNA病毒感染的小鼠模型。

通过阐明MARK2-GEF-H1-TBK1信号轴的功能意义，本研究旨在揭示一条尚未被报道的天然免疫调控通路，并为广谱抗病毒策略筛选潜在靶点。