Nat Cancer：广州大学王雄军等揭示Treg细胞乳酸-α-KG回路驱动NK衰老促肿瘤的分子机制
来源：iNature 2026-08-21 15:05
该研究发现，肿瘤微环境中的乳酸通过“绑架”浸润性Treg细胞的代谢-表观遗传回路，驱动其分泌WNT2分子，进而诱导NK细胞衰老，从而实现了免疫逃逸。
调节性T（Treg）细胞可预防自身免疫性疾病，但会限制抗肿瘤免疫。肿瘤浸润性Treg（Ti-Treg）细胞具有作为抗肿瘤靶点的代谢特征。
2026年8月18日，广州大学王雄军、上海交通大学邵佳亮、同济大学于观贞共同通讯在Nature Cancer（IF=28）在线发表题为Low-protein diet enhances antitumor immunity in pancreatic cancer through microbiota-derived UDP-galactose的研究论文。
该研究发现，肿瘤微环境中的乳酸通过“绑架”浸润性Treg细胞的代谢-表观遗传回路，驱动其分泌WNT2分子，进而诱导NK细胞衰老，从而实现了免疫逃逸。这一发现不仅揭示了肿瘤免疫抑制的全新代谢机制，还为精准重振NK细胞活性提供了多个可干预的靶点。
肿瘤微环境（TME）以缺氧、酸性和营养缺乏为特征，对免疫细胞的存活和抗肿瘤效力构成挑战，尤其是免疫细胞与癌细胞之间代谢的相互影响尤为突出。在TME中，调节性T（Treg）细胞展现出在恶劣微环境中存活并维持其免疫抑制功能的独特能力，使其成为对抗肿瘤进展的潜在靶点。
然而，Treg细胞的对称性缺陷可能破坏自身免疫平衡，导致自身免疫性疾病、过敏及其他免疫相关疾病。
具体而言，肿瘤浸润性Treg（Ti-Treg）细胞营造的免疫抑制微环境充当肿瘤细胞的保护屏障，帮助其免疫逃逸并导致免疫治疗失败。Ti-Treg细胞通过适应营养缺乏并利用替代能源（如乳酸和脂肪酸）而表现出代谢灵活性。
因此，阐明Ti-Treg细胞的独特代谢谱，为在不破坏健康器官中Treg依赖性免疫稳态的前提下选择性清除或功能性削弱免疫抑制性Ti-Treg细胞提供了潜在策略。
机理模式图（图源自Nature Cancer ）
该研究发现，Ti-Treg细胞上调谷氨酸脱氢酶1（GDH1），从而增加α-酮戊二酸（α-KG）水平。Ti-Treg细胞中GDH1升高可加速肿瘤进展。在机制上，在富含乳酸的微环境中，GDH1乳酰化增强α-KG生成，以驱动Ti-Treg细胞中ALKBH5介导的Wnt2表达。
WNT2增强促进自然杀伤（NK）细胞衰老。在Ti-Treg细胞中抑制GDH1或缺失SLC16A1可减少NK衰老并改善过继性NK转移治疗。该研究揭示了一条乳酸–α-KG代谢回路驱动NK衰老，为增强抗肿瘤免疫提供了治疗靶点。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s43018-026-01210-6
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