Nature：肝细胞的“叛徒”，ATF6α驱动肝癌生长并瓦解身体免疫监视

肝细胞癌(HCC)是癌症相关死亡率增长最快的原因，且治疗方法有限。尽管内质网(ER)应激和未折叠蛋白反应(UPR)与HCC有关，但UPR传感器ATF6α的参与仍不清楚。

2026年2月4日，德国图宾根大学Mathias Heikenwälder、美国桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所Randal Kaufman和Cynthia Lebeaupin、德国慕尼黑工业大学Dirk Haller共同通讯在Nature在线发表题为“Activated ATF6α is a hepatic tumour driver restricting immunosurveillance”的研究论文。该研究表明活化的ATF6α是肝脏肿瘤的驱动因子，限制免疫监测。

研究发现，原本参与感知内质网中蛋白质错误折叠应激、保护细胞免受慢性应激损伤的激活转录因子6α（ATF6α），如果持续被激活的话，就会通过抑制抑癌因子FBP1来重塑肝脏代谢，导致葡萄糖耗竭并产生大量乳酸；这种代谢失调不仅促进了癌细胞生长，还通过营造免疫抑制微环境使毒性T细胞功能受损，从而帮助肿瘤实现免疫逃逸。

HCC占原发性肝癌的80–85% ，主要来源于慢性肝炎中的恶性转化肝细胞。尽管免疫疗法的进步提高了存活率，但复杂的遗传、代谢和炎症相互作用仍然是有效治疗的障碍。HCC浸润淋巴细胞表达衰竭标记物(如PD-1、CTLA-4),导致预后不良。用ICB(阿替唑单抗)和VEGF阻断(贝伐单抗)改善T细胞介导的肿瘤监测是治疗不可切除HCC的标准方法。代谢重编程，包括HCC葡萄糖剥夺和肿瘤内缺氧，被认为会降低抗肿瘤治疗效果并增加恶性肿瘤。因此，需要新的策略来克服代谢相关的肿瘤逃逸和免疫抑制。

ER应激和UPR活化是癌症的负预后因素，并与肝脏疾病有关。UPR包括三种内质网跨膜蛋白，下游信号级联:(1) PKR样内质网激酶(PERK)；(2)肌醇需求酶1α(IRE1α)；和(3)激活转录因子6α(ATF6α)，其被切割以产生N-末端p50片段(nATF6α)，该片段进入细胞核以激活ER伴侣和脂质合成基因。虽然PERK和IRE1α可能促进癌症标志，但对ATF6α知之甚少，ATF6α在肠上皮细胞中的慢性激活诱导微生物群依赖性结肠腺瘤。

机理模式图（图源自Nature）

在这里，研究人员表明慢性激活的ATF6α作为一种肝肿瘤驱动因子，具有细胞自主和细胞非自主功能，分别驱动肝细胞转化和葡萄糖代谢依赖的微环境免疫抑制。研究数据揭示了翻译后ATF6α加工的重要性，以获得激活的核形式，使内质网应激持续存在，导致肝损伤，并伴有炎症、免疫抑制、代谢失调和细胞命运改变。该发现揭示了因果通路，这可能为预防策略提供信息，并在临床上用于指导患者分层，以优化现有的治疗方法。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-025-10036-8